Vers un traitement oral ciblant la constipation spécifique de la Maladie de Parkinson?

Pourquoi est-ce important ?

La maladie de Parkinson se caractérise par l'accumulation d'alpha-synucléine au niveau du système nerveux central (SNC). Des études épidémiologiques et précliniques suggèrent que la protéine forme aussi des agrégats au niveau du système nerveux entérique et pourrait, de ce fait, être à l’origine des manifestations gastro-intestinales liées à la maladie. Parmi elles, la constipation, qui touche plus de 60% des patients, est sévère et est peu ou pas répondeuse au traitement la plupart du temps. Des données in vitro et in vivo montrent que l’ENT-01 (phosphate de squalamine) est capable de limiter l'agrégation des monomères d'alpha-synucléine et qu’il est capable de stimuler les neurones entériques et d’améliorer la motilité gastro-intestinale chez la souris. Après des résultats de phase I encourageants, une étude de phase 2b randomisée et contrôlée a évalué l’innocuité et l’efficacité du traitement versus placebo sur la constipation et les symptômes neurologiques de patients atteints par la MP.

Méthodologie

Cette étude randomisée, en double aveugle, a évalué l'innocuité et l'efficacité de l'ENT-01 oral versus placebo chez des adultes atteints de  maladie de Parkinson âgés de 18 à 90 ans et qui avaient une constipation non attribuable à une autre cause (critères cliniques de constipation fonctionnelle, <3 selles complètes et spontanées par semaine).

Les patients ont été randomisés entre deux doses initiales d'ENT-01 selon la sévérité de la constipation ou le placebo. Ainsi, les trois groupes ont reçu initialement 150 mg/j, 75 mg/j ou le placebo. Dans les deux bras sous ENT-01, la posologie était ensuite augmentée de 25 mg tous les 3 jours jusqu'à la dose maximale de 250 mg/j ou jusqu'à la dose maximale tolérée. Le traitement était alors maintenu pendant 25 jours puis, tous ont été basculés sous placebo durant 2 semaines, pour être ensuite suivis durant 4 semaines supplémentaires. 

Principaux résultats

Au total, 150 patients ont été recrutés et traités (ancienneté de la maladie 7,8 ans, ancienneté de la constipation 12,7 ans). Les patients ayant arrêté le traitement ont été 25,8% sous ENT-01, essentiellement à cause de nausées ou diarrhées, et 14,1% sous placebo.

Sur le plan de la sécurité, la plupart des effets indésirables étaient d’origine gastro-intestinale, et semblaient liés à l’initiation du traitement : nausées (34,4% dans les deux bras ENT-01 poolés vs 5,3%) et diarrhées (19,4% vs 5,3%). La diarrhée s’améliorait en réduisant la dose et la nausée tendait à diminuer après 2 ou 3 jours.

Environ 25% des patients ont reçu une dose comprise entre 75 et 125 mg, les autres ayant atteint 150 à 250 mg.

Le nombre de selles complètes et spontanées à l’inclusion était de 0,7 par semaine dans les trois groupes. À l’issue de la période de traitement, le nombre de selles était de 3,2 sous ENT-01 (données poolées) et 1,2 par semaine sous placebo (rapport des taux 2,78 [1,61-4,81], p<0,001). Il était respectivement de 2,2 et 1,2 par semaine à l’issue des 2 semaines d’arrêt (rapport des taux 1,65 [0,93-2,93], p=0,084). L’amélioration concernait à la fois la fréquence des selles spontanées, la consistance des selles, la facilité de leurs émissions et l'utilisation de laxatifs.

Chez les quelques patients ayant une altération cognitive ou ceux qui avaient des symptômes psychotiques, une amélioration respective des scores MMSE et SAPS-PD ont été observés dans le groupe ENT-01 de façon supérieure à celle dans les groupes placebo.

Financement

Cette étude a été sponsorisée par Enterin, Inc.