Une leçon salutaire tirée des études de cinétique – Conférence inaugurale à l’EAS 2017 à Prague


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La conférence inaugurale présentée par le professeur Henry Ginsberg, professeur de médecine d’Irving et directeur émérite de l’Institut Irving pour la recherche clinique et translationnelle (Irving Institute for Clinical and Translational Research) du Centre médical de l’Université de Columbia (Columbia University Medical Center), à New York, aux États-Unis, était très attendue. Outre son unique expertise dans la recherche sur les lipoprotéines, le professeur Ginsberg, conjointement avec le professeur John Chapman avec qui il partageait la présidence du panel de consensus de l’EAS, a contribué de manière majeure au succès de l’EAS. 

Au cours de sa conférence, le professeur Ginsberg a montré comment l’étude de la cinétique des nouveaux agents, en particulier l’inhibiteur du PCSK9, l’alirocumab, la protéine de transfert des esters de cholestérol, l’anacétrapib, et l’agent antisens contre l’apolipoprotéine (apo) B, le mipomersen, a fourni des informations essentielles sur l’efficacité de leur élimination de la circulation.

La cinétique de l’alirocumab était un exemple évident de résultats attendus. Dans cette étude, la cinétique de l’alirocumab était cohérente avec le mécanisme d’action connu de l’inhibition du PCSK9, montrant que la réduction du cholestérol LDL par cet agent était due à une augmentation de la clairance fractionnelle de l’apoB des LDL, ainsi qu’à une diminution de la production de lipoprotéines de densité intermédiaire (Intermediate-Density Lipoproteins, IDL) par l’élimination directe des IDL, réduisant ainsi la conversion des IDL en LDL, chez des individus normaux. Le doublement du taux catabolique fractionnel des LDL signifiait effectivement que l’alirocumab doublait le nombre de récepteurs des LDL à la surface des cellules.

Toutefois, tous les résultats ne sont pas aussi simples.  Les études de la cinétique de l’effet de l’anacétrapib ont soulevé un dilemme. Alors que l’anacétrapib abaissait les taux de cholestérol LDL et d’apoB, il a été démontré que cela était dû à une augmentation du taux catabolique fractionnel de l’apoB des LDL, ce qui a été une surprise étant donné la compréhension des aspects mécanistiques. Toutefois, il est possible que la déviation des esters de cholestérol vers le foie par l’action du récepteur éboueur B1 pourrait contribuer à la surrégulation du récepteur des LDL.

Et enfin, l’étude de la cinétique du mipomersen a généré des résultats entièrement inattendus, avec l’absence de diminution de sécrétion d’apoB des lipoprotéines de très faible densité (Very Low Density Lipoproteins, VLDL) ou des triglycérides. En outre, la diminution de la production d’IDL a réduit la production des LDL, et on a pu observer une augmentation de la clairance fractionnelle des LDL, ce qui a entraîné une réduction de 40 % des taux de LDL. Même si le résultat indiquant que le taux catabolique fractionnel des LDL était augmenté au cours du traitement par mipomersen est inexplicable, le professeur Ginsberg a suggéré que la synthèse de l’apoB pourrait être une cible pour la diminution des taux d’apoB des lipoprotéines en fonction du statut du contenu lipidique, bien que cette hypothèse nécessite d’être étudiée de manière plus approfondie.

Le professeur Ginsberg a conclu sa conférence par une note philosophique. « Grâce aux chercheurs du monde entier qui participent à ce congrès, l’EAS est la représentation parfaite des Nations unies de scientifiques. Longue vie à cet engagement envers l’éducation, la recherche et la mobilisation à travers le monde. »