Une association médicamenteuse s’avère prometteuse dans la déficience cognitive vasculaire : LACI-2

Les médicaments, le mononitrate d’isosorbide et le cilostazol, stabilisent la fonction endothéliale, qui est une nouvelle cible thérapeutique pour les patients ayant présenté un AVC des petits vaisseaux.

L’étude de phase II LACI-2, qui a évalué ces médicaments individuellement et en association chez des patients ayant présenté un AVC lacunaire, a montré des réductions prometteuses des récidives d’AVC, de l’atteinte cognitive et de la dépendance, dont certaines sont devenues significatives lorsque les médicaments étaient administrés ensemble. L’étude a également suggéré des impacts positifs sur l’humeur et la qualité de vie.

« Le mononitrate d’isosorbide était associé à une réduction des récidives d’AVC, à une tendance vers une réduction de la dépendance et à une réduction de l’atteinte cognitive, et le cilostazol semblait également réduire la dépendance », a rapporté l’investigateur de l’étude, le Dr Joanna M. Wardlaw, professeur de neuro-imagerie appliquée à l’Université d’Édimbourg (Edinburgh University), à Édimbourg au Royaume-Uni.

« Lorsqu’ils étaient utilisés ensemble, ils semblaient avoir plus de bénéfices que chaque médicament utilisé seul. C’est donc une première preuve intéressante que les médicaments agissent ensemble de manière positive », a-t-elle commenté sur theheart.org | Medscape Cardiology.

Elle a, cependant, mis en garde sur le fait que ces bénéfices potentiels devront être confirmés dans un essai de phase III de plus grande envergure.

L’étude LACI-2 a été présentée le 9 février lors de la Conférence internationale sur l’accident vasculaire cérébral (International Stroke Conference, ISC) 2023 à Dallas par le Dr Wardlaw et le co-investigateur, Philip Bath, docteur en sciences et professeur de médecine à l’Université de Nottingham (University of Nottingham), à Nottingham au Royaume-Uni.

Ils ont tous deux souligné l’effet observé sur l’atteinte cognitive.

« Nous avons constaté une réduction significative du nombre de patients présentant une atteinte cognitive avec les deux médicaments utilisés ensemble dans cette étude de phase II », a déclaré le Dr Wardlaw. « Cela est très encourageant, car aucune étude antérieure n’avait permis d’identifier des médicaments qui affectent positivement l’atteinte cognitive dans les AVC des petits vaisseaux. Nous avons espoir, tout en restant prudents, que ces médicaments puissent également avoir des implications plus larges pour d’autres types de maladies des petits vaisseaux. »

Le professeur Bath a ajouté : « Les résultats sur l’atteinte cognitive sont particulièrement importants. De nombreux patients considèrent l’atteinte cognitive comme l’une des conséquences les plus redoutées d’un AVC, même s’ils présentent également un handicap physique assez significatif. Les gens ne veulent tout simplement pas perdre leur mémoire et leur capacité de réflexion. »

« Les résultats de LACI-2 soulèvent également des questions intéressantes quant au bénéfice de ces médicaments dans d’autres types de maladies des petits vaisseaux qui ne se présentent pas comme un AVC, mais peuvent se manifester par des céphalées ou une atteinte de la mémoire », a-t-il noté.

« Des résultats très intrigants »

Des experts externes se sont dits enthousiastes à propos de ces résultats préliminaires.

Lors d’une présentation des temps forts de l’ISC, Tudor Jovin, président du programme, médecin à l’Institut de neurologie Cooper (Cooper Neurological Institute), à Cherry Hill dans le New Jersey, a déclaré : « Enfin quelques signaux positifs encourageants dans une étude sur l’AVC des petits vaisseaux. C’est un domaine où nous n’avons pas obtenu de réponses depuis bien longtemps. »

Il a décrit la réduction de l’atteinte cognitive observée dans l’étude comme « très intrigante et très importante ».

« Je pense que nous avons sous-estimé le fardeau que représente l’atteinte cognitive dans l’AVC, et, plus généralement, le fardeau de la déficience cognitive vasculaire dans la société. Il s’agit d’une approche très prometteuse qui mérite assurément d’être étudiée plus en détail dans un essai de plus grande envergure. »

Dans un commentaire pour theheart.org | Medscape Cardiology, le Dr Mitchell Elkind, professeur de neurologie et d’épidémiologie au Centre médical Irving de l’université Columbia (Columbia University Irving Medical Center), à New York, a déclaré que cette étude « fournit des preuves qui nous indiquent au moins deux directions importantes ».

« Tout d’abord, cela suggère que le dysfonctionnement endothélial, ou les problèmes de muqueuse des vaisseaux sanguins, peuvent être un contributeur important à la maladie des petits vaisseaux et au déclin cognitif qui va souvent de pair. Il s’agit d’un nouveau mécanisme d’action, différent de la coagulation sanguine, de la pression artérielle et d’autres cibles conventionnelles du traitement », a déclaré le Dr Elkind.

« Deuxièmement, et plus généralement, cela suggère que les essais sur l’AVC, en particulier sur le sous-type qui touche les petits vaisseaux, peuvent et doivent explorer non seulement l’incidence de la récidive d’événements aigus, mais également le déclin constant qui survient après un AVC. Le déclin cognitif post-AVC est un domaine relativement nouveau de la recherche sur l’AVC. »

Le Dr Wardlaw a noté que l’AVC lacunaire est un type fréquent d’AVC ischémique mais qu’il est pourtant relativement négligé en termes de recherche. On suppose qu’il est causé par l’athérosclérose des petits vaisseaux, mais il existe maintenant des preuves de plus en plus nombreuses suggérant qu’il serait le résultat de problèmes au niveau de l’endothélium des petits vaisseaux.  

« Nous avons cherché des médicaments potentiels, parmi ceux disponibles, qui ciblaient le dysfonctionnement endothélial. Les deux médicaments que nous avons testés sont déjà largement utilisés : le mononitrate d’isosorbide pour le traitement de la maladie coronarienne et de l’angor, et le cilostazol, principalement en Asie, en prévention de l’AVC », a-t-elle déclaré.  

LACI-2 était principalement une étude de faisabilité visant à déterminer s’il était possible de recruter suffisamment de patients ayant présenté un AVC lacunaire et qui prendraient les médicaments, individuellement ou en association, pendant une durée maximale d’un an. Les résultats ont été étudiés de manière exploratoire.

L’étude a inclus 363 patients ayant présenté un AVC lacunaire dans 26 centres spécialisés dans l’AVC à travers le Royaume-Uni. Ils ont été affectés de manière aléatoire à l’un des quatre groupes de traitement pendant 1 an :

• 40 à 60 mg/jour de mononitrate d’isosorbide seul par voie orale ;
• 200 mg/jour de cilostazol seul par voie orale ;
• les deux médicaments ;
• aucun des médicaments.

Les patients ont répondu à des enquêtes téléphoniques à 6 et 12 mois pour évaluer leur état de santé, y compris la récidive d’AVC, l’infarctus du myocarde (IM), et leurs symptômes, et faire l’objet de tests cognitifs et d’enquêtes sur la qualité de vie. Ils ont également passé des examens d’imagerie cérébrale à 12 mois.

Les résultats ont montré que 98 % des patients prenaient toujours le médicament à l’étude qui leur avait été attribué à 1 an et que les médicaments semblaient être sûrs en plus des soins habituels, dans la mesure où peu de décès ou d’hémorragies ont été rapportés dans l’étude.

Le critère d’évaluation composite comprenant la récidive d’AVC, l’IM, l’atteinte cognitive, la dépendance (score à l’échelle de Rankin modifiée [modified Rankin scale, mRS] > 2) et le décès, a été réduit de 20 % dans le groupe du mononitrate d’isosorbide seul (rapport de risque corrigé [RRc] de 0,80 ; intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,59–1,09).

Le critère d’évaluation composite a été réduit de 23 % dans le groupe du cilostazol (RR : 0,77 ; IC à 95 % : 0,57–1,05) et de 42 % dans le groupe de l’association (RR : 0,58 ; IC à 95 % : 0,36–0,92), par rapport à ceux ne prenant aucun des médicaments.

Le mononitrate d’isosorbide seul a montré des tendances vers une réduction des récidives d’AVC, de l’atteinte cognitive et de la dépendance, tandis que le cilostazol seul a réduit la dépendance avec une tendance vers une réduction de l’atteinte cognitive. Lorsqu’ils étaient utilisés ensemble, les médicaments ont été associés à des réductions importantes de l’atteinte cognitive (RR : 0,44 ; IC à 95 % : 0,19–0,99) et de la dépendance (RR : 0,14 ; IC à 95 % : 0,03–0,59).

Au cours de la présentation des points forts, M. Jovin a livré le commentaire suivant : « Il est évident que les investigateurs ont beaucoup réfléchi à la méthodologie de cet essai. Il est vraisemblable qu’en raison du critère composite, la puissance statistique de l’étude ait été augmentée. Nous sommes habitués aux essais qui nécessitent des milliers de patients, mais ici, nous pouvons observer des résultats significatifs, bien qu’exploratoires, avec seulement quelques centaines de patients. »

M. Bath a souligné qu’il ne s’agissait que d’une étude de phase II. « Nous devons maintenant voir si nous pouvons confirmer ces résultats dans une étude de phase III de plus grande envergure. » Cette étude, LACI-3, devrait commencer plus tard dans l’année.

M. Bath a également suggéré qu’il serait intéressant d’étudier si ces médicaments sont efficaces dans d’autres types d’AVC ischémiques, tels que ceux causés par une maladie des grandes artères ou les AVC cardioemboliques, ainsi que d’autres formes de maladie des petits vaisseaux, par exemple chez des patients présentant une déficience cognitive vasculaire.

« Il reste de nombreuses pistes à étudier à l’avenir. Il se pourrait que dans quelques années, ces médicaments soient le traitement standard pour de nombreuses formes différentes de maladie des petits vaisseaux », a-t-il déclaré.

Le Dr Wardlaw a noté que les AVC lacunaires sont généralement des AVC assez légers, ce qui pourrait être l’une des raisons pour lesquelles ils n’ont pas fait l’objet de nombreuses études à ce jour.

M. Bath a cependant ajouté ce qui suit : « Bien qu’ils soient considérés comme des AVC légers au sens de l’échelle d’évaluation des AVC des Instituts nationaux de la santé (National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS), le risque d’atteinte lourde pour les patients reste important. Environ la moitié des patients ayant présenté un AVC lacunaire développent une atteinte cognitive, puis, à terme, une démence, ce qui n’a rien de léger. »

L’étude a été financée principalement par la Fondation britannique du cœur (British Heart Foundation), avec le soutien de la Société pour la maladie d’Alzheimer du Royaume-Uni (UK Alzheimer’s Society), de l’Institut de recherche sur la démence du Royaume-Uni (UK Dementia Research Institute), de l’Association de l’AVC (Stroke Association), de la Fondation Leducq, de l’autorité de recherche du système de santé écossais (NHS Research Scotland) et des Réseaux de recherche clinique des Instituts nationaux pour la recherche en santé du Royaume-Uni (UK National Institutes of Health Research Clinical Research Networks). M. Bath est conseiller auprès de CoMind, DiaMedica, Phagenesis et Roche. Le Dr Wardlaw n’a déclaré aucun lien financier pertinent.

Conférence internationale sur l’AVC (International Stroke Conference, ISC) 2023 : Présentations LB4 et LB12. Présentées le 9 février 2023.

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Cet article a initialement été publié sur medscape.com.