Un voile se lève sur l’activité anticancéreuse du curcuma

  • Banerjee S & al.
  • Proc Natl Acad Sci USA
  • 7 août 2018

  • Par Agnès Lara
  • Résumé d’articles
L'accès à l'intégralité du contenu de ce site est reservé uniquement aux professionnels de santé disposant d'un compte. L'accès à l'intégralité du contenu de ce site est reservé uniquement aux professionnels de santé disposant d'un compte.

À retenir

Dans ces nouveaux travaux, les chercheurs démontrent chez la souris que la curcumine est un puissant inhibiteur du du régulateur de protéasome DYRK2 et que cela représente son mode d’action majeur (mais pas nécessairement le seul). En se fixant sur sa cible, elle inhibe l’activité du protéasome 26S, réduit la dégradation intracellulaire des protéines, favorise leur accumulation et la mort cellulaire par apoptose. Les auteurs suggèrent que des molécules dérivées de la curcumine pourraient constituer de futures options de traitement, notamment pour les tumeurs de sein triple négatives résistantes aux traitements ou pour les myélomes multiples.

Pourquoi tant d’engouement pour le curcuma dans le domaine du cancer ?

Le curcuma, ou safran des Indes, est issu du rhizome de Curcuma longa. Il est utilisé de longue date en médecine ayurvédique. Depuis une trentaine d’années, les publications reconnaissant ses vertus sont légion et il existe aujourd’hui un bon niveau de preuve concernant les propriétés anticancéreuses de la curcumine. Plusieurs équipes ont notamment décrit son rôle d’inhibiteur du protéasome. Ces complexes enzymatiques dégradent certaines protéines cellulaires, et on pense que leur inhibition pourrait réduire la prolifération et la survie des cellules malignes. De nombreuses interrogations persistent cependant quant au mode d’action de la curcumine. Les résultats d’une équipe américaine parue dans la prestigieuse revue PNAS viennent de mettre en évidence un mécanisme majeur et ouvrent la voie à de nouvelles approches préventives et thérapeutiques pour les tumeurs dépendantes du protéasome, en particulier les cancers du sein triple négatif particulièrement compliqués à soigner ou les myélomes multiples.

La curcumine, un puissant inhibiteur de DYRK2

La même équipe avait déjà montré que la suppression du régulateur de protéasome DYRK2 réduisait l’activité du protéasome et conduisait à l’accumulation intracellulaire de diverses protéines. Cela ralentissait significativement la prolifération des cellules tumorales dans un modèle de xénogreffe de souris. En isolant la curcumine et sa cible par co-cristallisation, ils montrent qu’elle interagit de façon spécifique et avec une très forte affinité sur DYRK2 au niveau du site de fixation de l’ATP. La phosphorylation du protéasome 26S par DYRK2 est ainsi inhibée, ce qui ralentit son activité, réduit la dégradation de protéines et favorise l’accumulation des protéines, induisant la mort des cellules tumorales par apoptose.

La curcumine freine la prolifération et réduit le volume tumoral

De façon comparable à ce qui avait été observé par suppression de l’expression du gène DYRK2,  la curcumine freine la prolifération des cellules tumorales et réduit le volume tumoral dans le même modèle de xénogreffe de tumeur triple-négative de cancer du sein chez la souris à des concentrations de 300 mg/kg. Ces résultats confortent l’hypothèse selon laquelle l’action de la curcumine sur la viabilité des cellules tumorales passe par une inhibition directe de DYRK2 et une altération de l’activité du protéasome.

Ces travaux indiquent aussi que l’action de la curcumine sur certaines cibles précédemment pressenties sont modestes : isoformes des kinases JNK, HER et sur les kinases du récepteur au facteur de croissance endothélial VEGFR notamment.

Une action synergique avec le carfilzomib

Les chercheurs observent par ailleurs, que la curcumine réduit l’activité du protéasome et accroît la cytotoxicité de façon synergique avec le carfilzomib (un autre inhibiteur du protéasome qui dispose d’une AMM dans le traitement du myélome multiple) dans le modèle de tumeur du sein triple négative chez la souris, ainsi que dans une lignée cellulaire de myélome multiple. Mais cette cytotoxicité n’est pas observée au même niveau dans les cellules non cancéreuses. Cela suggère que les cellules cancéreuses présentant une résistance aux traitements liée au protéasome pourraient être ciblées par une association curcumine/carfilzomib.