Un nouvel antalgique opioïde à moindre risque de dépendance ?

  • Markman J & al.
  • Pain
  • 1 juin 2019

  • Par Caroline Guignot
  • Résumé d’articles
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À retenir

L’antalgique opioïde expérimental NKTR-181 est associé au maintien d’un faible score de douleur chez des sujets souffrant de douleurs modérées à sévères liées à une lombalgie chronique. Selon cette étude (SUMMIT-07), menée sur 12 semaines, la proportion de patients présentant au moins 30 ou au moins 50% de réduction de leur score de douleur était supérieure à celle des sujets placés sous placebo. Le rapport bénéfice-risque était satisfaisant, avec un faible taux d’évènements indésirables d’origine centrale. L’évaluation du potentiel addictif et celle du sevrage, qui étaient indiquées comme satisfaisantes, doivent être publiées séparément. Le programme de développement clinique du NKTR-181 se poursuit.

Pourquoi cette étude est-elle importante ?

Les antalgiques opioïdes exposent à des risques de mésusage et de dépendance aujourd’hui largement démontrés et sources de fréquentes overdoses outre-Atlantique. Ces évènements sont principalement liés au fait que les opioïdes conventionnels pénètrent rapidement dans le SNC pour se fixer sur les récepteurs mu, créant un état d’euphorie et de renforcement positif favorisant un comportement toxicophile. L’antalgique opioïde NKTR-181 a été développé afin d’éviter ce phénomène : après une administration orale, la concentration plasmatique maximale est atteinte après 3 heures et sa demi-vie est de 14 heures.

Méthodologie

L’étude SUMMIT est une étude randomisée de phase 3 qui a recruté des patients de 18 à 75 ans présentant une douleur modérée à sévère liée à une lombalgie chronique non neuropathique. Après une période préalable de 3 semaines au cours de laquelle les antalgiques étaient progressivement supprimés, l’étude a été articulée autour d’une phase initiale ouverte de titration de 3 à 7 semaines, où tous les patients étaient placés sous NTKR-181 (initiation à 100 mg deux fois/j pendant 1 semaine puis augmentation jusqu’à la posologie minimale efficace, qui était au maximum de 400 mg 2 fois/j). Ceux qui avaient présenté une réponse adéquate au traitement étaient ensuite randomisés en double aveugle entre la posologie individuellement efficace ou un placebo durant 12 semaines.

Principaux résultats

  • Au total, 1.190 patients ont été inclus dans la phase ouverte de titration, dont 610 ont été randomisés (principaux motifs d’exclusion : manque d’efficacité n=254, évènements indésirables n=143).

  • Au total, 309 et 301 patients ont été randomisés en aveugle entre le maintien du traitement ou le placebo. Les posologies utilisées dans le bras NKTR-181 étaient de 100, 200, 300 et 400 mg 2 fois/j pour 2%, 20%, 28% et 50% des patients.

  • Durant la période en ouvert, le score moyen de douleur hebdomadaire (échelle numérique) a diminué de 6,73 à 2,32 en moyenne. Après randomisation, le score de douleur (critère principal) a été modifié de +1,46 selon la méthode des moindres carrés pour le placebo, contre +0,92 sous NKTR-181, soit une différence en termes de réduction de la douleur en faveur du traitement (différence 0,55, [0,23-0,86], p=0,002) à 12 semaines.

  • La proportion de patients ayant rapporté une réduction d’au moins 30% ou d’au moins 50% du score de douleur était respectivement de 71,2% sous NKTR-181 contre 57,1% dans le groupe placebo (p

  • Les antalgiques de secours étaient autorisés sous condition dans les deux phases de l’étude : en moyenne, ils ont été utilisés moins souvent dans le groupe NKTR-181 après randomisation, par rapport au groupe placebo (0,316 vs 0,484 fois/jour).

  • En termes de tolérance, après randomisation, 54,4% et 49,8% des groupes NKTR-181 et placebo ont présenté au moins 1 évènement indésirable (EI), avec une fréquence supérieure de nausées, de constipation et de vomissements dans le groupe traité (10,4% vs 6,0%, 8,7% vs 3,0% et 4,9% vs 1,7%). Les EI concernant le SNC étaient relativement rares : vertiges (2,3% vs 0,3%) et somnolence (2,6% vs 0,3%) principalement. Au total, 8,4% et 3,0% des groupes NKTR-181 et placebo ont arrêté le traitement pour EI.

Principales limitations

La phase de randomisation a été menée après une période de screening auprès des personnes tolérant le traitement et ayant peu de facteurs de risque de développer un trouble de mésusage du traitement.

D’autres études doivent être menées sur de plus longues périodes de suivi et dans le cadre des douleurs neuropathiques.

Financement

L’étude était sponsorisée par Nektar Therapeutics.