Un effet antitumoral du microbiote intestinal ?

  • Li Y & al.
  • Nat Commun
  • 2 avr. 2019

  • Par Agnès Lara
  • Résumé d’articles
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À retenir

Des chercheurs américains viennent de montrer que des souris génétiquement modifiées, dépourvues du gène RNF5, ont un microbiote intestinal modifié et une immunité antitumorale accrue (via l’inhibition du checkpoint immunitaire) capable de limiter la croissance de tumeurs expérimentales de mélanome. Plusieurs souches commensales ont pu être associées à une réduction de la croissance tumorale et pourraient constituer une nouvelle voie d’approche pour stimuler l’immunité antitumorale.

Plusieurs études ont déjà suggéré qu’une modification du microbiote intestinal pouvait moduler l’immunité anti-tumorale chez la souris et chez l’homme. Mais les mécanismes sous-jacents sont encore mal compris. RNF5 est une ubiquitine ligase impliquée dans la dégradation des protéines mal repliées. Cette enzyme joue aussi un rôle central dans l’activation des lymphocytes T et dans l’efficacité du contrôle du check point immunitaire. Elle pourrait donc bien avoir un effet sur la croissance tumorale. 

Une réponse antitumorale désinhibée en l’absence du gène RNF5

Pour tester cette hypothèse, différentes lignées tumorales de mélanomes ont été injectées à des souris KO RNF5-/- et sauvages (ces dernières ayant des gènes RNF5 fonctionnel). Les tumeurs se sont développées de la même façon au cours de la première semaine, puis la croissance tumorale a ralenti chez les souris KO RNF5-/- par rapport aux souris sauvages, ce qui s’est traduit par un meilleurs taux de survie. Un marquage en immunoflurorescence a permis de montrer une plus forte infiltration des tumeurs en lymphocytes CD8+ et CD4+, ainsi qu’en cellules dendritiques et en plasmocytes par rapport aux souris sauvages. Et ces lymphocytes CD4+ et CD8+ infiltrés (LTI) sécrétaient aussi davantage de molécules pro-inflammatoires (INF-γ, de TNF-α et d’IL2). Les récepteurs de l’inhibition du check point immunitaire étaient davantage exprimés à la surface des lymphocytes CD8+, des macrophages et des cellules dendritiques, permettant aux souris KO de dépasser l’inhibition de la réponse antitumorale.

Un rôle  essentiel du microbiote intestinal dans la croissance tumorale

L’analyse de l’expression des gènes dans les différents types de cellules immunitaires 10 jours après l’injection des cellules tumorales et le recours à des souris KO pour RNF5 et/ou MyD88 (un gène indispensable à la différenciation myélocytaire) a mis en évidence une implication des récepteurs Toll-like (TLR), ainsi que d’autres composants non dépendants de cellules produites par la moelle osseuse dans cette activation de la réponse anti-tumorale. En cherchant à identifier ce composant, les chercheurs ont rapidement fait le lien avec l’inflammasome des cellules épithéliales intestinales. Une cartographie du microbiote intestinal a alors fait apparaître des différences marquées entre les populations microbiennes présentes chez les souris KO RNF5-/-  et sauvages. Deux expériences ont permis de démontrer le rôle essentiel du microbiote intestinal dans le contrôle de la croissance tumorale : d’une part l’administration d’un cocktail d’antibiotiques aux souris KO RNF5-/- a fortement diminué cette réponse antitumorale, d’autre part, lorsque les souris KO RNF5-/- étaient maintenues en cohabitation avec les souris sauvages, l’immunité antitumorale était perdue et le ralentissement de la croissance tumorale n’était plus obtenu. Or on sait que la cohabitation des animaux conduit à une homénéisation de leurs microbiotes.

Une immunité antitumorale conférée spécifiquement par certaines bactéries commensales

Quels composants du microbiote pouvaient bien être associés à cette immunité antitumorale ? Pour le savoir les chercheurs ont effectué des transplantations de matières fécales dans des souris dépourvues de microbiote (germ-free) à partir de souris KO RNF5-/-  et sauvages. Le transfert effectué à partir de souris KO RNF5-/- a permis de reproduire l’infiltration tumorale par les cellules immunitaires et de ralentir la croissance tumorale chez les souris germ-free. 12 souches bactériennes commensales, et en particulier B. rodentium, ont même pu être associées de façon négative à la croissance tumorale, par comparaison au microbiote de souris sauvages.

Une nouvelle approche pour stimuler l’immunité antitumorale chez les patients

D’autres expériences ont par ailleurs pu relier RNF5-/-  à une altération de la réponse UPR (réponse cellulaire au stress lié à l’accumulation de protéines mal repliées), à une modification du microbiote et à l’activation de l’immunité antitumorale. Étant donné qu’une altération de la réponse UPR a été retrouvée chez les patients atteints de mélanome et répondant à un inhibiteur du checkpoint immunitaire tout comme dans le modèle expérimental de souris, il est possible que certaines des bactéries commensales associées à une réponse UPR altérée chez les souris KO RNF5-/- puissent constituer une nouvelle approche pour stimuler l’activité antitumorale.