Troubles anxiodépressifs chez les obèses : traiter par antibiotiques ?

  • Soto M & al.
  • Mol Psychiatry
  • 18 juin 2018

  • Par Agnès Lara
  • Résumé d’articles
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À retenir 

Dans une élégante publication parue dans Molecular Psychiatry, des chercheurs du département médical de Havard montrent que les modifications du microbiote observées en seulement 6 semaines chez des souris nourries avec une alimentation riche en graisse sont à l’origine de d’anomalies métaboliques et dans le même temps accroissent  les comportements anxieux et dépressifs. Un traitement de 2 semaines par antibiotiques (vancomycine ou métronidazole) permet de revenir à la normale sur le plan métabolique (hyperglycémie, intolérance au glucose, sans affecter le poids) et de corriger les comportements. Cette amélioration des comportements anxieux et dépressifs passe, chez ces souris obèses, par une réduction de la résistance cérébrale à l’insuline ainsi que de l’inflammation. Des modifications de certains métabolites cérébraux, neurotransmetteurs et facteurs neurotrophiques (BDNF) sont également observées. L’effet des antibiotiques est perdu après l’arrêt des traitements et transférable à des souris germ-freepar simple transplantation de microbiote fécal.

Pourquoi cette étude a-t-elle été réalisée ?

Plusieurs essais cliniques ont montré que diabète de type 2 et obésité s’accompagnent d’anomalies métaboliques, mais sont aussi associés à un risque plus élevé d’anxiété, de dépression ou à un déclin accéléré des performances cognitives. Le microbiote intestinal pourrait bien être un dénominateur commun à ces dysfonctionnements.  Et des études menées chez la souris ont montré que les comportements pouvaient être rectifiés par une modification du microbiote intestinal par apport de pré- ou de probiotiques ou par transplantation de microbiote fécal chez des souris germ-free. Pour creuser plus avant le lien entre microbiote et fonctions cérébrales dans un contexte d’obésité ou de syndrome métabolique, des chercheurs du département de médecine de Harvard ont observé l’effet d’antibiotiques (ATB) sur la résistance cérébrale à l’insuline de souris obèses, ainsi que sur leurs comportements anxieux et dépressifs.

Les effets métaboliques d’une alimentation riche en graisse sont inversés par les antibiotiques

Des souris mâles de 6 semaines ont reçu une alimentation normale (Normal Diet (ND), 22% des calories provenaient des graisses, 23% des protéines et 55% des hydrates de carbone) ou riche en graisse (High Fat Diet (HFD), graisses 60%, protéines 20% et hydrates de carbone 20%). Puis après 4 semaines de ces régimes, chaque groupe était divisé en sous-groupes qui recevaient de la vancomycine ou du métronidazole durant 2 semaines.

Chez les souris HFD, la prise calorique, la prise de poids et les valeurs de glycémie étaient plus importantes que chez les souris ND. Mais la prise d’ATB permettait de ramener les valeurs de glycémie à jeun à des niveaux équivalents à ceux des souris ND (sous vancomycine comme sous métronidazole). Et lorsque le régime HFD était poursuivi 4 semaines après l’arrêt des ATB, les taux de glucose et la tolérance au glucose (tests oraux) étaient ramenés à, et dépassaient même, ceux observés chez ces souris qui n’avaient pas été traitées par ATB.

L’effet bénéfique des antibiotiques sur le métabolisme reproduit par transplantation fécale

Pour analyser l’association entre cette amélioration des paramètres métaboliques sous ATB et les modifications du microbiote, les microbiotes fécaux des souris HFD et HFD+ATB ont été transplantés chez des souris germ-freeND ou HFD. La même alimentation a ensuite été poursuivie durant 2 semaines sans ATB. Les souris germ-free HFD qui ont reçu le microbiote de souris HFD traitées par ATB ont pris autant de poids que celles ayant reçu un microbiote de souris HFD sans ATB, mais leur glycémie à jeun était améliorée et elles présentaient une meilleure tolérance au glucose. L’amélioration du statut métabolique par les ATB était donc transplantable via le microbiote chez des souris n’ayant jamais reçu d’ATB.

Les antibiotiques réduisent les comportements anxieux chez les souris obèses

Les souris rendues obèses par l’alimentation ont des comportements reflétant une augmentation de leurs niveaux de dépression et d’anxiété. Afin de déterminer l’implication du microbiote dans ces comportements, des souris nourries par ND ou HFD durant 6 semaines ont été soumises à des tests comportementaux. Les souris HFD ont montré davantage de comportements anxieux et dépressifs que les souris ND à de nombreux tests. Les comportements ont pu être ramenés à la normale (vs souris ND) avec un traitement par vancomycine ou métronidazole, sans que ce changement puisse être justifié par un effet sur le poids ou sur l’activité motrice. Ces souris retrouvaient leur comportement anxieux initial 4 semaines après arrêt des ATB lorsque le régime HFD était poursuivi. Ces changements de comportement étaient donc bien dus à une modification du microbiote intestinal. Cela a pu être confirmé par le fait qu’ils ont pu être reproduits chez des souris germ-freeayant reçu une transplantation de microbiote fécal de souris HFD, mais pas chez celles ayant reçu le microbiote d’une souris HFD traitée par ATB.

Les ATB améliorent la résistance cérébrale à l’insuline et l’inflammation chez les souris HFD

Des travaux précédents avaient déjà montré qu’une alimentation HFD pouvait induire une résistance à l’insuline, à la fois au niveau systémique et cérébral. Les présents travaux montrent aussi que le taux de phosphorylation des récepteurs à l’insuline (IR) et de leur substrat cytoplasmique IRS-1 est augmenté fortement dans l’hypothalamus et le noyau accumbens(structures impliqués dans le circuit de la récompense) lorsque de l’insuline est injectée dans la veine cave de souris ND. En revanche ce taux n’a été que peu ou pas augmenté chez les souris HFD, témoignant d’une résistance à l’insuline. Un retour à la quasi-normalité a pu être obtenu chez les souris HFD traitées par ATB. Là encore le lien avec une modification du microbiote intestinal a pu être confirmé par une reproduction de ces résultats dans le noyau accumbenset l’amygdale de souris germ-freeà qui le microbiote fécal de souris HFD et ND traitées ou non par ATB avait été transplanté. L’analyse quantitative des ARN messagers a également montré une augmentation de l’expression des cytokines de l’inflammation (TNFa, IL-1b, IL-6 et IL-10) chez les souris HFD, avec un retour à la normale chez les souris HFD traitées par ATB. Même phénomène, bien que atténué, au niveau protéique. Des résultats qui suggèrent que le microbiote intestinal module le niveau d’inflammation dans des structures cérébrales impliquées dans le contrôle des comportements et de l’humeur.

Métabolites cérébraux et neurotransmetteurs sont affectés par le microbiote

Une augmentation significative du tryptophane (précurseur de la sérotonine) a pu être observée dans les extraits plasmatiques de l’hypothalamus et du noyau accumbensdes souris HFD, alors que les taux étaient normalisés chez les souris HFD traitées par vancomycine. Un effet similaire a été observé sur les taux de GABA qui se montraient réduit par le métronidazole. Enfin, les taux de BDNF connus pour être associés à la dépression chez l’homme ont été augmentés dans le noyau accumbens et l’aire tegmentale ventrale (ATV) des souris HFD vs ND, avec normalisation par traitement ATB. Ces résultats indiquent que de nombreux métabolites, neurotransmetteurs et facteurs neurotrophiques sont affectés par le microbiote, tout comme la résistance à l’insuline et à l’inflammation cérébrale, dans des régions qui contrôlent l’homéostasie métabolique (hypothalamus) ou les comportements et l’humeur (noyau accumbens et ATV). Ces mécanismes contribuent donc vraisemblablement aux changements métaboliques et de comportement observés chez les souris rendues obèses par l’alimentation.