Trithérapie interféron bêta 1b - ribavirine – lopinavir/ritonavir : une phase 2 encourageante dans le traitement du COVID-19

En février 2020, une étude multicentrique ouverte a été initiée à Hong-Kong afin d’évaluer une association thérapeutique potentiellement efficace contre le COVID-19. Les traitements ont été sélectionnés sur la base de plusieurs éléments : l’expérience acquise sur les épidémies précédentes liées au SARS-CoV et au MERS-CoV, qui a montré que le lopinavir/ritonavir pouvait avoir une efficacité, modeste (contredite depuis dans les formes sévères liées au SARS-CoV-2) mais majorée par la ribavirine. Par ailleurs, l’interféron bêta 1b a une efficacité préclinique sur le MERS-CoV. Enfin, l’association de plusieurs antiviraux apparaît plus efficace qu’un seul traitement dans les cas de grippe associés à une forte charge virale. Ainsi, l’étude a consisté à comparer la trithérapie interféron bêta 1b (IFN) - ribavirine (RBV)– lopinavir/ritonavir à l’association lopinavir/ritonavir (LPV/r) seule. Les auteurs expliquent l’absence de bras placebo en précisant que les placebos ne sont pas culturellement bien acceptés par la population chinoise.

L’étude a inclus des patients dont le diagnostic était confirmé et qui avaient des symptômes depuis moins de 7 jours. Ils devaient être traités dans les 48 heures suivant l’hospitalisation. La trithérapie reposait sur 14 jours de LPV/r (400/100 mg) toutes les 12h per os, RBV 400 mg toutes les 12 h, et 1 à 3 injections SC d’IFN (8 millions UI espacées de 2 jours). Dans le bras comparateur, le traitement reposait sur 14 jours de LPV/r (400/100 mg) toutes les 12h per os. Le critère principal d’évaluation était le délai avant négativation de la charge virale nasopharyngée. Les critères secondaires comprenaient notamment l’amélioration des symptômes et l’évolution des autres charges virales.

Une sortie d’hospitalisation avancée de 5,5 jours sous trithérapie

Les 124 patients recrutés ont été randomisés entre la trithérapie (n=86) et le groupe contrôle (n=41) : ils avaient un âge moyen respectif de 51 et 52 ans, étaient 52% et 56% d’hommes, et présentaient pour la majorité une hypertension artérielle (27% et 32%), une dyslipidémie (21 et 27%) et un diabète (13 et 15%). Les principaux symptômes étaient la fièvre (81 et 78%), la toux (52 et 56%) et les expectorations (34 et 32%). Le nombre médian d’instauration du traitement était de 5 jours après le début des symptômes.

Le groupe traité par trithérapie a eu un délai médian avant négativation de la charge virale au niveau nasopharyngé de 7 jours contre 12 jours dans le groupe contrôle (HR 4,37 [1,86-10,24], p=0-0010). La même cinétique a été observée pour les autres types de prélèvements, avec une charge virale statistiquement plus faible avant négativation.

L’amélioration clinique a été suivie sur la base de deux scores de sévérité imposant une intensification des soins : un score NEWS2 (National Early Warning Score) ou un score SOFA (Sepsis-related Organ Failure Assessment) égal à 0 étaient atteints après respectivement 4 jours et 3 jours dans le groupe trithérapie, contre 8 et 8 jours dans le groupe contrôle (p<0,0001). La durée médiane d’hospitalisation était de 9 et de 14,5 jours respectivement (HR : 2,72, p=0,016). Sur le plan biologique, le taux d’IL-6 était inférieur à J2, 6 et 8 dans le groupe trithérapie.

L’oxygénothérapie était nécessaire chez 14% et 12% des groupes trithérapie et contrôle (NS) et la ventilation invasive nécessaire pour un seul patient du groupe contrôle.

Sur le plan de la tolérance, les effets indésirables (48% et 49% des patients des groupes trithérapie et placebo) étaient principalement des nausées et des diarrhées, et étaient transitoires.