Toxicités immunologiques des inhibiteurs du check point immunitaire

Une mise au point portant sur la toxicité induite par les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ou inhibiteurs de checkpoints - ICIs) a été publiée récemment dans La revue de médecine interne. Celle-ci revient sur les éléments clés à retenir :

• L’ipilimumab, un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le CTLA-4  a été le premier ICIs approuvé en 2011 par la FDA dans le traitement du mélanome métastatique. Puis les ICIs ciblant PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) et PD-L1 (notamment altezolizumab, avelumab, durvalumab) ont été développés. D’autres ICIs ciblant LAG-3, TIM-3 sont en cours de développement. 
• Selon les molécules et les protocoles utilisés, 30 à 90% des patients traités par ICIs sont concernés par des effets indésirables immunologiques. Les mécanismes physiopathologiques sont encore mal connus.
• Ces manifestations auto-immunes et inflammatoires ne sont pas habituelles avec les traitements classiques. 
• Elles sont difficiles à reconnaître, car polymorphes, et peuvent varier dans leur localisation, chronologie, sévérité, et elles sont souvent associées d’une symptomatologie initiale fruste.
• Des études récentes soulignent une physiopathologie différente des maladies auto-immunes primitives, qui nécessiterait de fait des traitements adaptés. 
• La présence d’une maladie auto-immune ou inflammatoire préexistante est le principal facteur de risque clinique associé. L’utilisation concomitante d’un anti-CTLA-4 et d’un anti-PD-1 favorise les manifestations immunitaires et les biomarqueurs prédictifs de la toxicité sont encore difficiles à manier.
• Les principales toxicités immunologiques induites par les ICIs sont d’ordres dermatologique, digestif, hépatique, endocrinien, rhumatologique, pulmonaire, rénal, neurologique, cardiaque, hématologique et oculaire. La revue publiée reprend les caractéristiques spécifiques de ces événements indésirables et de leur prise en charge.
• Les ICIs présentent également un risque spécifique chez les sujets ayant des antécédents de maladie auto-immune ou une pathologie thymique. Chez ces patients l’utilisation des ICIs peut réactiver la maladie sous-jacente, l’accentuer, et accentuer la toxicité immunologique des ICIs. La présence d’une maladie auto-immune préexistante ne semble pas impacter la survie globale. En revanche, les complications dont nous venons de parler peuvent amener à arrêter le traitement par ICIs. D’où l’intérêt de caractériser l’état d’activité de la pathologie auto-immune sous-jacente avant l’initiation d’un traitement par ICIs. 
• Certaines des toxicités évoquées peuvent amener à l’arrêt du traitement par ICIs. En dehors des toxicités sévères et/ou des manifestations neurologiques centrales et cardiaques, la réintroduction à distance d’un traitement par ICIs peut parfois s’envisager.  Cependant, la fréquence de récidive d’un événement indésirable immunologique n’est pas négligeable (40-50%). Le recours à une corticothérapie à la réintroduction (encore appelée re-challenge) n’est pas recommandée en France.