Sotatercept : un nouveau mécanisme d’action dans l’hypertension artérielle pulmonaire

Résumé d’article
27 mars 2023

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A retenir

L'étude STELLAR est une étude de phase III conçue pour étudier l’efficacité et la tolérance du sotatercept, un traitement visant à rééquilibrer l'homéostasie vasculaire pulmonaire chez des patients atteints d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) de classe fonctionnelle II ou III. Elle montre que le traitement par sotatercept pendant 24 semaines améliore la capacité de marche, la résistance vasculaire pulmonaire, la classe fonctionnelle de la maladie, le taux de NT-proBNP (peptide natriurétique de type N-terminal pro-B) par rapport au placebo. Le sotatercept améliore également la qualité de vie et le risque de décès ou d'aggravation clinique non fatale par rapport au placebo.
Cette efficacité a été observée dans les différents sous-groupes de patients avec un profil de tolérance comparable à celui des études de phase II. La généralisation de cette étude est cependant limitée par le profil des patients inclus (exclusion de certains sous-types d'HTAP).

Pourquoi est-ce important ?

Le sotatercept est un nouveau médicament qui rééquilibre l'homéostasie vasculaire pulmonaire et a montré des résultats prometteurs dans l'amélioration de l'hémodynamique pulmonaire, des niveaux sériques de NT-proBNP et de la capacité d'exercice chez les patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire lors d'essais cliniques. Les traitements actuels améliorent l'hémodynamique pulmonaire, la capacité d'exercice et la survie sans progression, mais ils restent insatisfaisants pour améliorer le pronostic. Récemment, les mécanismes à l’oeuvre ont été décrits : ActRIIA, un récepteur de la superfamille du TGF-β, a été montré comme étant indispensable au remodelage vasculaire pulmonaire avec une balance déséquilibrée entre prolifération et apoptose au niveau des cellules endothéliales et musculaires lisses. Le sotatercept est le premier médicament à cibler TGF-β. Après l’étude de phase 2 PULSAR ayant montré une amélioration de l'hémodynamique pulmonaire, des taux de NT-proBNP et de la capacité d'exercice avec le sotatercept, le développement du médicament s’est poursuivi en phase 3 via l’étude STELLAR. La molécule est en cours d'évaluation réglementaire.

Méthodologie

L’essai clinique international de phase 3 a inclus des adultes avec un diagnostic confirmé d’HTAP de classe fonctionnelle II ou III. Ils ont été randomisés en double aveugle entre le sotatercept et le placebo, en association avec leur traitement de fond stable depuis au moins 90 jours. Le sotatercept a été administré par injection sous-cutanée tous les 21 jours, à une dose initiale de 0,3 mg/kg, augmentée jusqu'à la dose cible de 0,7 mg/kg maintenue pendant 24 semaines. Les événements indésirables ont été comptabilisés jusqu'au 56e jour après la dernière administration.

Le critère principal d'évaluation était la modification de la distance de marche en 6 minutes (DM6) à la semaine 24. Plusieurs critères d'évaluation secondaires ont été définis, dont l’amélioration composite de l’état initial (combinant l’amélioration de la distance de marche en 6 minutes, du taux de NT-proBNP et de la classe fonctionnelle), et les modifications de la résistance vasculaire pulmonaire à la semaine 24.

Principaux résultats

Un total de 323 patients ont été randomisés entre sotatercept et placebo (âge moyen 47,9 ans, ancienneté du diagnostic 8,8 ans). Ils étaient 61,3% à recevoir une trithérapie à l’inclusion, et 39,9% recevaient de la prostacycline. L'observance a été de 98,4% dans le groupe sotatercept et de 99,0% dans le groupe placebo.

À 24 semaines, l’évolution de la DM6 par rapport à l’inclusion était de 34,4m [33,0-35,5] et de 1,0m [-0,3-3,5] dans les groupes sotatercept et placebo respectivement (p<0,001). Le critère composite était rempli pour 38,9% des patients sous sotatercept et 10,1% de ceux sous placebo (p<0,001). Par ailleurs, les courbes des évènements montrent une différence significative entre la distribution du temps écoulé avant la première survenue d'une aggravation clinique ou d’un décès entre les deux groupes, avec une séparation aux alentour de la 10e semaine, maintenue au-delà des 24 semaines (HR 0,16 à 32,7 semaines de suivi médian, p<0,001).

Sur le plan de la tolérance, les évènements indésirables plus fréquemment survenus sous sotatercept que sous placebo étaient l’épistaxis, les télangiectasies et les vertiges. Ils étaient 6,1% sous sotatercept à avoir nécessité au moins une réduction posologique. Par ailleurs, ils ont été 14,1% à présenter un événement indésirable grave, contre 22,5% sous placebo, ceux qui étaient attribués au traitement par l'investigateur concernant 2 patients dans chacun des bras.

Des événements indésirables pré-spécifiés selon le mécanisme d’action du sotatercept sont survenus chez 49,1% des patients du groupe sotatercept et chez 36,2% du groupe placebo (saignements, épistaxis sans gravité, saignements gingivaux, télangiectasies, thrombocytopénie, augmentation du taux moyen d'hémoglobine, baisse de celui des leucocytes).

Financement

L’étude a été sponsorisée par Acceleron Pharma, une filiale de MSD.