SFRO 2022 - Radio-immunothérapie : un rationnel préclinique solide, des résultats cliniques mitigés
- Caroline Guignot
- Actualités Congrès
La combinaison de la radiothérapie à l’immunothérapie est une approche séduisante qui vise à amplifier l’efficacité de cette dernière, associée à un taux de réponse globale de 25%, grâce à la mort cellulaire immunogène radio-induite.
La majoration théorique de la réponse liée à la radiothérapie s’explique par deux mécanismes : d’une part, l’émission de signaux de danger (comme la calréticuline à la surface des cellules) par les cellules irradiées ; d’autre part, par la surexpression des molécules du CMH de classe I à la surface des cellules tumorales irradiées, phénomène dose-dépendant qui stimule la présentation antigénique ; enfin, les dommages au niveau de l’ADN entraînent la production d’interférons (voie cGAS/STING), conduisant à une réponse immunitaire innée. La radiothérapie induirait aussi une normalisation de la vascularisation tumorale qui favorise elle-même le recrutement des effecteurs immunitaires. On pense aussi que l’effet bystander radio-induit, qui correspond à une réponse des cellules non ou peu irradiées à proximité du volume cible, pourrait impliquer le système immunitaire.
Cependant, la radiothérapie peut aussi avoir un effet immunosuppresseur, comme c’est clairement le cas avec la déplétion en lymphocytes T et en cellules NK dans le champ d’irradiation, ou avec la lymphopénie induite en cas de volumes d’irradiation élevés ou en cas de fractionnement important. Enfin, la radiothérapie induit une production de PD-L1, qui justifie d’ailleurs l’intérêt d’une éventuelle association. Pour autant, prédire ou modéliser le résultat global lié à l’ensemble de ces effets favorables ou délétères reste difficile. D’où l’importance des études cliniques.
Les données de la littérature montrent principalement des résultats dans la prise en charge du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC, étude PACIFIC) avec une supériorité du durvalumab associé à la radiochimiothérapie (stéréotaxie 3 fois 8 Gy avant chirurgie) conduisant à une réponse histologique majeure de 53% vs 6% sous durvalumab seul. D’autres résultats semblent aussi favorables dans le cancer de l’œsophage, avec le nivolumab après chimioradiothérapie néoadjuvante (3 fois 8 Gy) et chirurgie (CHECKMATE-577) avec un taux de réponse complète de 67%, ou encore dans le cancer du sein triple négatifs à haut risque avec le pembrolizumab (KEYNOTE-522). D’autres, en revanche, ont conduit à des résultats négatifs (ipilumab dans le cancer de la prostate, avelumab dans les cancers ORL, nivolumab dans les glioblastomes ou durvalumab dans les cancers du col de l’utérus).
Les questions de toxicité liée à l’immuno-radiothérapie pourraient constituer un facteur limitant qu’il convient de mieux explorer notamment en évaluant différentes modalités de radiothérapie.
Outre ces différentes voies de recherche, de nouvelles ont été plus récemment ouvertes comme celles visant à évaluer le potentiel de nouvelles immunothérapies (comme les CAR-T), ou à évaluer celui de biomarqueurs prédictifs de réponse à l’immunothérapie comme l’expression de PD-L1 ou les biomarqueurs qualifiant la stabilité génomique.
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