SFRO 2022 - La synergie irradiation - inhibiteurs de la réparation de l’ADN
- Caroline Guignot
- Actualités Congrès
L’efficacité de la radiothérapie repose sur la genèse de lésions de l’ADN induites par les rayonnements ionisants. Un gray de radiothérapie provoque ainsi 10.000 dommages de bases d'ADN par cellule, 1.000 cassures simple brin (SSB) et 40 cassures double brin (DSB), ces dernières étant les plus létales pour la cellule. Cependant, des systèmes de réparation de l'ADN existent. Il existe trois principales voies de réparation de l'ADN : La réparation par excision des bases (BER) dont les réparations des cassures simples brins (RCSB), La recombinaison homologue (HR) et lLa jonction des extrémités non homologues (NHEJ). En inhibant ces différentes voies de réparation de l'ADN par des inhibiteurs spécifiques, les cellules cancéreuses ne peuvent plus réparer les cassures radio-induites, favorisant ainsi leur apoptose.
Chacune de ces trois grands approches fait l’objet d’études cliniques : concernant la voie BER/SSBR, figurent notamment les cibles APE1 (lucantone) et PARP (veliparib, olaparib, niraparib, talazoparib). Les voies NHEJ et HR ont plusieurs cibles qui leur sont communes telles que ADN-PK (peposertib, nedisertib), ATM (AZD 1390) et ATR (berzosertib). Enfin, il faut citer BRCA et Rad51 (imatinib) appartenant à la voie HR et l'histone désacétylase (vorinostat), qui cible la chromatine.
Les voies dépendant de BRCA et de PARP sont complémentaires. Aussi s’il existe une mutation du gène BRCA ou si la voie PARP est déficiente, la cellule reste viable. À l’inverse, un inhibiteur de PARP permet de favoriser la mort cellulaire par apoptose sur la voie BRCA est déficiente. Ce concept est appelé létalité synthétique. De plus, l'inhibition des points de contrôle du cycle cellulaire renforce la cytotoxicité des agents qui endommagent l'ADN.
En clinique, il existe peu d’études permettant d’établir de larges indications pour ces molécules expérimentales. C’est dans le cancer du sein que l’approche est la mieux décrite, avec principalement l'olaparib, un iPARP dans le cancer triple négatif locorégional avancé ou métastatique. Des essais cliniques prometteurs sont en cours dans le cancer de la prostate avec le niraparib. Dans les formes localement avancées du cancer du rectum ou du cancer du pancréas, des études sont en cours avec respectivement le véliparib et l’adavosertib, mais les données restent encore à confirmer. Les études utilisant cette approche dans le glioblastome ou les métastases cérébrales n’ont pas pour l’heure montré un potentiel intérêt.
Enfin, dans les cancers de la tête et du cou, l’efficacité de la radiothérapie dépend du statut HPV associé à la tumeur, ce qui suggère une hétérogénéité des réponses en fonction du patient. Dans cette indication, plusieurs études encourageantes ont été menées avec le vorinostat et le prexasertib.
Des essais plus larges sont attendus d’une manière générale sur le sujet, qui permettront à terme d’envisager des stratégies de traitement personnalisées selon les patients et la spécificité de leur maladie.
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