SFR 2021 - Maladie inflammatoire chronique : tolérance des associations ou des séquences de traitement ciblés

Les Maladies inflammatoires à médiation immunitaire (IMID) ont été révolutionnées par les thérapies ciblées. Malgré tout, leurs associations sont souvent envisagées en clinique afin d’obtenir un bon contrôle de la maladie. COMBIO a été initiée comme une grande étude multicentrique et pluridisciplinaire sur le sujet : menée par trois sociétés savantes (Club des Rhumatismes Inflammatoires, Groupe d’Étude des Affections Digestives, Groupe de Recherche sur le PSOriasis), afin d’évaluer l’efficacité et la tolérance de ces traitements en vraie vie. Elle a inclus tous les patients traités depuis au moins 3 mois par une combinaison de thérapies ciblées biologiques ou synthétiques entre septembre 2020 et mai 2021.

Au total, 150 associations ont été analysées chez 143 patients (60,8% de femmes, d’âge moyen 42,1 ans), parmi lesquels la maladie de Crohn touchait 63,6% (37,7% de spondyloarthrite axiale et 14,0% rectocolite hémorragique). Le nombre de patients ayant une ou deux IMID était presque équivalent, et les principales combinaisons thérapeutiques prescrites associaient majoritairement un anti-TNF au védolizumab ou l’ustékinumab. En termes d’efficacité, 50% avaient une amélioration significative (score 6-7) ou légère à modérée (3-5) à l’issue du suivi, ce qui était plutôt satisfaisant dans une population déjà prétraitée et avec deux IMID pour moitié : parmi cette dernière, ils étaient 57,1% à avoir une amélioration significative et seuls 14,3% ne déclaraient pas d’amélioration.

Les facteurs prédictifs d’efficacité (score 6-7 PGIC) étaient l’ancienneté de l’initiation de l’association (OR ajusté=1,09 [1,03 – 1,14], p=0,002) et le fait d’être atteint par deux IMIDs (ORa 3,46 [1,29-9,26], p=0,013) ; l’âge, le sexe et la nature des molécules prescrites n’avaient pas d’influence. Parallèlement, les infections sévères ont concerné 4,51 pour 100 patients années [2,20–8,27], soit 9 patients, dont 1 chez lequel l’infection a conduit au décès. Des études prospectives sont néanmoins nécessaires pour valider ces données de suivi et de tolérance à long terme, notamment du fait du biais de recrutement sur la polyarthrite rhumatoïde.

Séquence : quel risque en l’absence de wash-out ?

Après échec primaire ou secondaire d’un biomédicament, un intervalle libre est recommandé afin d’éviter une double exposition à deux traitements, et les risques associés, notamment infectieux. Cette préconisation est-elle respectée et, si non, quelles en sont les conséquences ? Afin de le savoir, une étude rétrospective, cas-propre témoin a été menée à partir de l’échantillon généraliste des bénéficiaires (EGB), soit 600.000 sujets représentatifs de la population française. Dans ce travail, le risque d’hospitalisation pour infection sévère a été déterminé sur deux périodes différentes : une période à risque correspondant aux 3 à 6 premiers mois précédant l’infection, et une période de référence antérieure, entre 6 et 12 mois avant l’infection. Sur ces périodes ont été comparées la fréquence des initiations et des modifications de thérapies ciblées, avec ou sans wash-out.

Ainsi, sur la période 2010-2018, l’étude a recensé 1.852 patients ayant initié un biomédicament ; parmi lesquels 36,1% de spondyloarthrite et 33,9% de polyarthrite rhumatoïde (PR) : 38,3% avaient eu au moins un changement de molécule, à savoir 23,2% avec et 15,1% sans période de wash out.

Parallèlement, 14,1% ont été hospitalisés pour infection (âge médian 50 ans, 60% de femmes), dont 71,2% un seul épisode et 18,8% deux épisodes, la plupart ayant une polyarthrite rhumatoïde (PR). Dans 29,3% des cas, il s’agissait d’une infection pulmonaire.

Aucune différence significative n’a été observée en termes de fréquence de changement de thérapie ciblée avec ou sans intervalle libre : sur une période à risque de 3 mois, les proportions de patients ayant changé de biomédicament sans wash out a été de 3 contre 4 durant la période de référence (p=0,70). Lorsque la période à risque considérée était de 6 mois, ces proportions était respectivement de 7 contre 8 patients (p=0,79). Pour l’une ou l’autre de ces deux modalités d’analyse, aucune différence n’a été observée en termes de fréquence de changement de médicament. Ainsi, le non-respect d’un intervalle libre lors d’un switch n'était pas associé à une augmentation du risque d’infections sévères dans cette population.