SFE 2021- Tirs croisés sur les voies des incrétines et du glucagon
- Caroline Guignot
- Actualités Congrès
L’obésité est un des principaux paramètres influençant l’épidémie de diabète de type 2. Au cours d’une conférence plénière, Matthias Tschöp (Munich, Allemagne) a décrit comment, depuis 25 ans, des réflexions sont engagées pour mieux cibler pharmacologiquement ces troubles métaboliques.
Après la découverte de la leptine, puis de la ghréline, on a progressivement pu décrire que la plupart des loci génétiques associés à l'obésité sont exprimés dans le cerveau et que les signaux hormonaux transmis au cerveau jouent un rôle important dans le développement de l'obésité et du diabète de type 2. Les incrétines (GLP-1, glucagon like peptide et GIP, glucose dependent insulinotropic polypeptide) sont des hormones sécrétées au niveau intestinal qui ont des propriétés directes sur le pancréas, en augmentant l'insulinosécrétion et en diminuant la sécrétion de glucagon ; mais elles ont aussi une activité au niveau central.
Aussi, les premières réflexions sur la façon de cibler pharmacologiquement l’obésité ont été construites sur la base de trois principes : ciblage des mécanismes cérébraux, action indirecte via la sphère intestinale, en particulier via la voie du GLP-1, et stratégie multicibles afin d’avoir un meilleur contrôle sur les différentes origines de la maladie.
Le GLP-1, le GIP et le glucagon ont des fonctions qui se chevauchent mais leur activité combinée peut favoriser des effets synergiques. Leurs récepteurs (respectivement GLRP-1R, GIPR et GCGR) ont à la fois une distribution et une activité tissulaire spécifique, justifiant leur combinaison dans une perspective thérapeutique, tandis que les trois hormones ont des structures similaires au niveau de la région N-terminale. Ces deux spécificités ont permis le développement de peptides uniques à séquences mixtes permettant de cibler ces récepteurs par le biais d’un seul agoniste.
Des bi-aux tri-agonistes
Les bi-agonistes ciblant GLP-1R/GCGR étaient fondés sur l'idée que les deux agonistes étaient complémentaires pour induire une perte de poids. Les données précliniques ont ainsi décrit une réduction du poids corporel et une amélioration de la tolérance au glucose.
Les bi-agonistes ciblant GLP-1R/GIPR ont aussi été développés suite aux données montrant que, si le GIP n’a pas d’impact hypoglycémiant notable du fait de l’absence d'effet insulinotrope, sa perfusion simultanée avec celle du GLP-1 conduit à un effet synergique, avec une augmentation des réponses liées à l’insuline et/ou au glucagon. De tels bi-agonistes pourraient donc conduire à un contrôle glycémique via GLP-1R, améliorant la sensibilité du GIPR qui, de fait est plus sensible aux modulations secondaires de la glycémie et du poids corporel par le GIP. Ces agonistes doubles ("twincretin") sont aujourd’hui développés. Les premières données cliniques sont encourageantes avec une réduction importante de la glycémie et du poids corporel. Un bénéfice est aussi observé sur le plan du métabolisme lipidique.
Aujourd’hui, des tri-agonistes commencent à être développés. Dans les études précliniques, l’amélioration des différents paramètres d’intérêt pour la prise en charge du diabète de type 2 sont encourageantes.
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