SFD 2017 : Diabète de type 2: réticulum endoplasmique et mitochondries, les chaînons manquants ?

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A partir d'observations de la recherche clinique, et notamment de la maladie de Friedreich, maladie neurodégénérative rare due à une déficience en une protéine mitochondriale: la frataxine, une équipe de l'Université Libre de Bruxelles menée par le Pr Miriam Cnop a pu identifier le dysfonctionnement des cellules bêta du pancréas comme mécanisme-clé de la maladie dans le diabète de type 2. En examinant ces cellules au départ d'îlots humains et de cellules souches pluripotentes induites de patients diabétiques, ils ont pu identifier les mécanismes moléculaires liés au dysfonctionnement cellulaire et tester de nouvelles cibles thérapeutiques.

La réponse au stress du réticulum endoplasmique est ainsi un des moments cruciaux dans le maintien de la fonction de la cellule bêta et de sa survie comme l'a montré le fait que chez le diabétique de type 2, ce stress induit une dysfonction et la mort par apoptose des cellules bêta dont le nombre est fixé à la naissance. Pour rappel, le réticulum endoplasmique est le premier compartiment de la voie de sécrétion et il offre aux protéines y pénétrant un environnement favorable à l'acquisition d'une conformation correcte. Les protéines y subissent de nombreuses modifications post-traductionnelles sous la surveillance de protéines « chaperons ».

Néanmoins, dans certaines conditions physiologiques ou physiopathologiques (le diabète par exemple), des protéines anormalement conformées s'accumulent dans le réticulum, ce qui conduit à l'induction d'une réponse adaptative nommée UPR pour unfolded protein response. Ce processus permet à la cellule d'une part de résorber l'accumulation de protéines dans la lumière du réticulum, via l'atténuation de la synthèse protéique, et d'autre part de réduire la surcharge protéique observée dans le réticulum via un programme transcriptionnel spécifique, Si l'homéostasie du réticulum n'est pas rétablie, la phase du programme conduisant à l'apoptose se déclenche sous le contrôle de 3 protéines transmembranaires du réticulum: PERK (PKR-related endoplasmic reticulum kinase), ATF6 (activating transcription factor 6), et enfin, IRE1 (inositol requ...