« Savoir, c’est pouvoir » : connaître son statut BRCA1/2 est associé à la survie

  • Hadar T & al.
  • JAMA Oncol
  • 9 juil. 2020

  • Résumés d'articles
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Pour la première fois, une étude a montré que le fait de connaître son statut mutationnel BRCA1/2 avant le diagnostic de cancer du sein était associé à une meilleure survie.

L’étude, menée chez des femmes d’origine ethnique juive ashkénaze en Israël, a montré que, parmi les femmes connaissant leur statut de porteuse avant de développer un cancer du sein, les diagnostics étaient réalisés à un stade plus précoce de la maladie et la survie à cinq ans était plus élevée, par rapport aux femmes ayant pris connaissance de leur statut de porteuse seulement après avoir reçu le diagnostic de la maladie.

L’étude a été publiée le 9 juillet sur le site Internet de JAMA Oncology.

« Je ne veux pas minimiser la complexité que représente le fait de savoir que vous êtes porteuse. Mais je pense que ces résultats montrent vraiment que savoir, c’est pouvoir », a déclaré l’auteure principale Ephrat Levy-Lahad, docteure en médecine et directrice de l’unité de génétique médicale au Centre médical Shaare Zedek de Jérusalem, en Israël, dans une interview à Medscape Medical News.

Porter une mutation génétique BRCA1/2 pathogène est associé à un risque à vie de 70 à 80 % de cancer du sein et à un risque à vie d’environ 10 à 50 % de cancer de l’ovaire, selon la mutation présente. Seulement 10 % environ des porteuses ne développeront pas un cancer au cours de leur vie.

L’étude soutient le dépistage génétique des mutations BRCA1/2 pathogènes, en particulier dans les populations à haut risque, selon la Dre Levy-Lahad.

« Pour moi, les résultats font partie d’un tableau plus vaste…. Je pense que nous devrions généraliser le dépistage à toute la population, notamment aux populations à haut risque comme les personnes d’origine ethnique juive ashkénaze », a-t-elle déclaré.

En Israël, cette décision a déjà été prise : une nouvelle politique, mise en place en janvier 2020, propose des dépistages des mutations BRCA1/2 courantes à toutes les femmes d’origine ethnique juive ashkénaze.

Cependant, les femmes d’autres pays pourraient retirer un bénéfice de ces tests de dépistage, ajoute-t-elle. Environ la moitié des porteuses de BRCA1/2 dans une population générale comme celle des États-Unis n’a pas d’antécédents familiaux qui justifieraient de réaliser des tests. Cela signifie que de nombreuses femmes porteuses de ces mutations pourraient ne pas tirer profit des mesures de surveillance et de prévention recommandées, a-t-elle déclaré.

Mais le dépistage des mutations BRCA1/2 devient plus compliqué lorsqu’il est réalisé dans des populations plus générales, a-t-elle reconnu.

Environ 2,5 % des femmes de descendance juive ashkénaze sont porteuses de mutations pathogènes de BRCA1/2, contre 0,5 % dans la population générale d’origine ethnique blanche.

De plus, le dépistage dans la population d’origine ethnique juive ashkénaze est probablement plus simple que dans la population générale. Seules trois mutations sont connues pour provoquer une maladie et doivent être recherchées chez les personnes d’origine ethnique juive ashkénaze. Dans une population plus importante, la généralisation du dépistage nécessiterait un séquençage complet du gène. Cela augmente la probabilité de trouver des variants d’importance inconnue (VII), qui brouillent les pistes. On ne sait pas encore vraiment si certains de ces VII augmentent le risque de cancer, et les médecins ne savent pas toujours comment les prendre en charge chez les femmes positives.

En outre, Israël dispose d’un système de santé national. Dans un pays sans assurance maladie universelle, tel que les États-Unis, le dépistage soulève des questions quant à la prise en charge du suivi par les compagnies d’assurance pour les femmes positives.

Le Dr Mehmet Copur, oncologue au Centre de cancérologie Morrison (Morrison Cancer Center), à Hastings, dans le Nebraska, s’intéresse à la manière de mettre en pratique ce dépistage de la population générale dans la « vie réelle ».

« Ces résultats doivent être pris en compte dans le contexte de la population de patientes qui consentiraient à faire l’objet de tests génétiques, qui accepteraient de se conformer aux recommandations émises pour la réduction des risques, et qui disposeraient d’une assurance ou des ressources pour se conformer aux recommandations », a indiqué le Dr Copur à Medscape Medical News.

« Si les patientes positives à BRCA- n’ont pas ou ne pouvaient pas suivre ces recommandations, les résultats auraient été différents », a-t-il ajouté.

Les conseillers en génétique, peu nombreux aux États-Unis, sont la pierre angulaire du dépistage de ces mutations, selon le Dr Copur.

Se pose également le problème du coût. Le conseil génétique n’est pas toujours pris en charge par les assurances, en particulier pour les personnes qui n’ont pas d’antécédents familiaux de cancers liés à BRCA. Les tests génétiques coûtent cher, et les coûts de la surveillance des femmes dont le test est positif pourraient être prohibitifs, en particulier dans un système de santé déjà lourdement impacté par la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19).

« Reste à savoir si notre système de santé actuel pourrait supporter le coût d’un tel changement. Le dépistage en lui-même pourrait être réalisable, mais offrir une surveillance à vie à chaque femme chez laquelle des mutations ont été identifiées pourrait présenter des problèmes de capacité énormes », a déclaré le Dr Copur. « Peut-être qu’un jour le système de santé sera prêt pour une telle entreprise, mais nous n’en sommes pas encore là selon moi. »

Bien qu’elle reconnaisse des différences entre les personnes d’origine ethnique juive ashkénaze et la population générale, la Dre Levy-Lahad pense que ne pas généraliser le dépistage reviendrait à « jeter le bébé avec l’eau du bain ».

« Nous ne sommes peut-être pas encore prêts pour un dépistage global de la population générale, mais je pense que nous devons commencer à y réfléchir », a-t-elle déclaré. « Nous avons cet outil incroyable pour la prévention du cancer, et nous devrions vraiment l’utiliser, notamment dans des populations comme les personnes d’origine ethnique juive ashkénaze. »

Détails de l’étude

Les chercheurs ont réalisé une analyse rétrospective qui incluait 105 femmes ayant reçu un diagnostic de cancer du sein au Centre médical Shaare Zedek, à Jérusalem, entre 2005 et 2016. 42 femmes savaient qu’elles étaient porteuses avant que le diagnostic de cancer du sein ne soit posé, et 63 n’avaient pris connaissance de leur statut de porteuse qu’après le diagnostic. Parmi les participantes, 83 % étaient d’origine ethnique juive ashkénaze. Pour les 2 groupes, prédiagnostic et postdiagnostic, l’âge au moment du diagnostic était le même (50,4 ans). Dans les deux groupes, les distributions des mutations pathogènes étaient similaires. Aucune différence significative n’a été observée au niveau du statut du récepteur hormonal ou d’ERBB2.

Parmi les femmes qui savaient qu’elles étaient porteuses avant le diagnostic, 80,9 % (34/42) ont reçu un diagnostic de carcinome canalaire in situ ou de stade I. Seules 9,5 % (4/42) de ces femmes ont reçu un diagnostic de maladie de stade II ou supérieur.

En comparaison, parmi les femmes ayant pris connaissance de leur statut de porteuse après le diagnostic, 30 % (19/63) avaient une maladie de stade précoce et 52,4 % (33/63) une maladie de stade II ou supérieur au moment du diagnostic (P 

Par rapport aux femmes connaissant leur statut de porteuse avant le diagnostic, celles qui l’ont découvert après le diagnostic avaient une probabilité 12 fois plus élevée de recevoir un diagnostic de maladie de stade clinique avancé (P = 0,001) et 8 fois plus élevée de recevoir un diagnostic de maladie de stade pathologique avancé (P = 0,002).

Une biopsie du ganglion lymphatique sentinelle était suffisante chez 85,7 % (36/42) des femmes connaissant leur statut de porteuse avant le diagnostic. 7,2 % (3/42) de ces femmes ont nécessité une dissection complète des ganglions lymphatiques. En revanche, 3,2 % (2/63) des femmes ayant pris connaissance de leur statut de porteuse après le diagnostic ont fait l’objet d’une biopsie du ganglion lymphatique sentinelle, et 34,9 % (25/105) ont nécessité une dissection complète des ganglions lymphatiques (P 

Parmi les femmes connaissant leur statut de porteuse avant le diagnostic, 54,8 % (23/42) n’ont pas eu besoin d’une chimiothérapie du tout, et aucune n’a eu besoin d’une chimiothérapie néoadjuvante. Seulement 4,8 % (3/63) des femmes ayant pris connaissance de leur statut mutationnel après le diagnostic ont pu éviter la chimiothérapie (P P = 0,001).

Ces observations semblent se traduire par de meilleurs résultats. La survie globale à 5 ans était significativement plus élevée chez les femmes connaissant leur statut de porteuse avant le diagnostic, par rapport à celles l’ayant découvert après (94 % [erreur type (ET) : 4 %], contre 78 % [ET : 5 %] ; P = 0,03). Seules 2 des 42 femmes (4,8 %) du groupe prédiagnostic sont décédées, contre 16 sur 63 (25,4 %) dans le groupe postdiagnostic.

Les analyses corrigées pour prendre en compte l’année au moment du diagnostic ont montré que les femmes ayant pris connaissance de leur statut de porteuse avant le diagnostic avaient un risque significativement plus faible de mortalité globale, par rapport à celles l’ayant découvert après (rapport de risque [RR] : 0,20 ; IC à 95 % : 0,04–0,93 ; P = 0,04). Cependant, ces résultats ont perdu en signification lors de corrections pour prendre en compte l’âge, l’indice socio-économique, les antécédents familiaux et le variant génétique (RR : 0,16 ; IC à 95 % : 0,02–1,4 ; P = 0,10).

Un statut socio-économique plus élevé (RR : 0,76 ; IC à 95 % : 0,6–0,97 ; P = 0,03), un variant génétique (BRCA2, contreBRCA1 [RR : 0,15 ; IC à 95 % : 0,03–0,75 ; P = 0,02]) et l’âge au moment du diagnostic (RR : 1,047 ; IC à 95 % : 1,003–1,093 ; P = 0,04) étaient tous associés à la mortalité globale.

« Je ne peux pas déduire de lien de causalité, mais nous avons des raisons de penser que ces résultats sont le fruit de la différence de suivi », a déclaré la Dre Levy-Lahad.

La plupart des femmes (95,2 %, 40/42) qui connaissaient leur statut de porteuse avant le diagnostic ont été suivies dans la clinique des porteuses à haut risque du centre médical. Sur ces 42 femmes, 27 (64,3 %) ont été diagnostiquées par imagerie par résonance magnétique (IRM) mammaire. En revanche, seulement 1,6 % (1/63) des femmes ayant découvert leur statut de porteuse après le diagnostic ont été diagnostiquées par IRM mammaire. L’IRM mammaire n’est pas systématiquement utilisée pour le dépistage du cancer du sein, mais peut être plus sensible que la mammographie pour détecter la maladie.

L’étude a été financée par la Fondation de recherche pour le cancer du sein (Breast Cancer Research Foundation) et par un don d’Ellie et David Werber au Centre médical Shaare Zedek.

La Dre Levy-Lahad a reçu des subventions de la Fondation de recherche pour le cancer du sein et de l’Association du cancer d’Israël pendant la conduite de l’étude, ainsi que des honoraires personnels de la part d’AstraZeneca en dehors du cadre du travail soumis. Le Dr Copur n’a déclaré aucune relation financière pertinente.

L’article a initialement été publié sur Medscape.com.