SABCS 2022 – Perspectives et défis des conjugués anticorps-médicament dans le cadre du traitement du cancer du sein

« Ce sujet n’a pas vraiment besoin d’introduction », a déclaré Ian Krop, du Centre de cancérologie de Yale (Yale Cancer Center) de la Faculté de médecine de Yale (Yale School of Medicine), modérateur d’une session éducative sur les conjugués anticorps-médicament (CAM). Il confirme ainsi à quel point la discussion est aujourd’hui animée sur ces médicaments qui utilisent un support (c’est-à-dire, un anticorps monoclonal ciblé) pour délivrer une charge utile cytotoxique (par exemple, des agents inducteurs de cassures double-brin de l’ADN, des inhibiteurs de microtubules, des inhibiteurs de topoisomérase) directement à la cellule cible. « À mon avis, nous n’avons fait que commencer à effleurer le potentiel de ces médicaments. Nous avons beaucoup à apprendre et il y a plusieurs questions auxquelles nous devons répondre », a-t-il ajouté.

Technologie, biologie et clinique : l’histoire jusqu’à présent

La première approbation du trastuzumab emtansine (connu sous le nom de T-DM1) par l’Agence des produits alimentaires et médicamenteux des États-Unis (Food and Drug Administration, FDA) pour le cancer du sein métastatique à récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain positif (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-positive, HER2+) remonte à 2013.

La raison du retard dans le développement de ces médicaments est la complexité de la conception et du processus de production des CAM. « Il s’agit d’un puzzle à trois pièces : le support, le lieur et la charge utile ; et il faut penser à ces trois composants pour générer une molécule efficace », a déclaré Puja Sapra, qui travaille chez AstraZeneca. Elle a décrit les différents mécanismes d’action des CAM et l’importance de choisir judicieusement les composants de la molécule.

Après le T-DM1, d’autres CAM ont été approuvés pour le traitement du cancer du sein, et certains d’entre eux constituent désormais le traitement de référence, comme le décrit Shanu Modi, du Centre de cancérologie Memorial Sloan Kettering (Memorial Sloan Kettering Cancer Center). Le trastuzumab déruxtécan (T-DXd) et le sacituzumab govitécan (SG) en sont deux exemples : Le SG a montré une activité dans le cadre du cancer du sein triple négatif, tandis que le T-DXd a récemment été approuvé par la FDA comme le nouveau traitement de référence pour les maladies métastatiques à HER2 faible

« De nouveaux CAM sont en cours de développement, basés sur de nouveaux supports anticorps et non-anticorps, de nouvelles charges utiles et des antigènes cibles non tumoraux (c.-à-d., provenant du stroma tumoral ou des cellules immunitaires) », a ajouté Shanu Modi. « Pour avancer dans ce domaine, nous avons besoin de biomarqueurs de réponse, d’essais de séquençage et d’une compréhension de la résistance », a-t-elle conclu.

Pour clore la session éducative, Leif Ellison, de la Faculté de médecine de Harvard (Harvard Medical School), a abordé en profondeur les mécanismes de résistance aux CAM. « Ils sont susceptibles d’être diversifiés compte tenu de leurs mécanismes multifacettes. L’analyse systématique des mécanismes distincts des CAM, associée à l’analyse des échantillons des patients, accélérera le développement de nouveaux CAM et de nouvelles combinaisons pour surmonter la résistance », a-t-il déclaré.

De la théorie à la pratique

La deuxième session orale de l’édition 2022 du Symposium sur le cancer du sein de San Antonio (San Antonio Breast Cancer Symposium, SABCS), entièrement consacrée aux CAM, a été consacrée aux résultats de 3 études récentes, qui ont toutes pour promoteur Daiichi-Sankyo/AstraZeneca.

Ian Krop, le modérateur de la session éducative sur les CAM, a présenté les résultats primaires de l’étude de phase III DESTINY-Breast02 sur l’utilisation du T-DXd chez les patientes atteintes d’un cancer du sein HER2+ non résécable et/ou métastatique précédemment traité (la plupart par deux lignes de traitement antérieures) par T-DM1. Le T-DXd a démontré une amélioration de la survie sans progression (SSP) et de la survie globale (SG), par rapport au traitement choisi par le médecin.

Les résultats actualisés de l’étude de phase III DESTINY-Breast03, présentés par Sara A. Hurvitz de l’Université de Californie à Los Angeles (University of California, Los Angeles), ont démontré des bénéfices significatifs en termes de survie globale et de survie sans progression avec le T-DXd, ce qui soutient l’utilisation du T-DXd comme traitement de référence de deuxième intention chez les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique HER2+.

Enfin, Aditya Bardia, de la Harvard Medical School, a présenté les résultats de l’étude TRIO-US B-12 TALENT, le premier rapport sur le T-DXd néoadjuvant pour les patientes atteintes d’un cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs (Hormone Receptor-positive, HR+), HER2 faible. « Les données ont fait apparaître des preuves préliminaires de l’activité clinique du T-DXd dans ce contexte et jettent les bases d’études sur le cancer du sein de stade précoce », a déclaré Aditya Bardia.