Risque thrombotique associé à la thrombopénie induite par l'héparine : un phénotype particulier

  • Dr Sylvia Bellucci

  • JIM Actualités médicales
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La thrombopénie induite par l'Héparine (TIH) est une complication atypique des traitements par héparine de mécanisme immunologique liée à l'apparition d'anticorps spécifiques des complexes PF4 /héparine (PF4/H). Bien qu'ils présentent une thrombopénie, les patients avec TIH ont en fait un risque augmenté de thromboses consécutif à un processus d'activation des plaquettes, activation induite par la liaison des complexes Immunoglobulines (Ig)G-PF4/H aux récepteurs membranaires plaquettaires de type FcyRIIA.

Le gène FCGR2A qui code pour FcyRIIA présente un dimorphisme allélique entraînant en position 131 de la protéine soit la présence d'une Histidine (H) soit celle d'une Arginine (R). Aucun de ces allotypes ne fixe les IgG monomériques et ils fixent de façon différente les IgG présentes au sein de complexes immuns : ainsi l'allotype 131 H fixent à la fois IgG1 et IgG2 tandis que l'allotype 131 R fixe Ig G1 mais très faiblement IgG2.

Les études ayant porté sur le rôle de ce polymorphisme dans le risque de survenue de TIH ont montré des résultats discordants. Cependant une étude a clairement montré une incidence accrue du phénotype FcyRIIa 131 RR chez les patients avec TIH ayant eu une complication thrombotique. Le but du travail rapporté ici a donc été d'étudier les mécanismes par lesquels les patients homozygotes pour FcyRIIA 131 RR ont une fréquence accrue de thromboses en précisant en particulier comment les différentes sous-classes d'IgG modulent la réponse plaquettaire via les récepteurs FcyRIIA.

Cette étude a concerné 89 patients ayant présenté une TIH dont 35 une complication thrombotique et par ailleurs 2 groupes contrôles constitués de patients traités par héparine lors d'une chirurgie cardiaque mais n'ayant pas développé de TIH : 160 patients avaient néanmoins développé des anticorps anti PF4/H et 174 patients n'avaient pas développé ce type d'anticorps.

Les génotypes et les fréquences alléliques de FCGR2A étaient similaires chez les patients avec TIH et chez les 2 groupes de sujets contrôles. Par contre l'allèle 131 R était plus fréquent chez les patients ayant eu une TIH avec thrombose par rapport à ceux ayant eu une TIH mais sans thrombose (59 % vs 38 % respectivement, p = 0,012). En outre, parmi les patients avec TIH, le polymorphisme homozygote 131 RR était significativement plus fréquent chez les patients avec thrombose par rapport à ceux sans thrombose (p = 0,008).

Les auteurs réalisent ensuite des expériences in vitro où le sang total de donneurs est activé par des échantillons plasmatiques contenant des anticorps TIH : une synthèse significativement accrue du RNA messager du facteur tissulaire et une activité phospholipidique procoagulante augmentée sont observées chez les donneurs de phénotype 131 RR par rapport à ceux des autres phénotypes HR ou HH (p = 0,003 et p = 0,007 respectivement pour chaque paramètre étudié).

Lorsque les tests d'agrégation plaquettaire sont pratiqués après stimulation par des plasmas de patients TIH ou en présence d'un anticorps monoclonal humanisé 5B9 dirigé contre le complexe PF4/héparine, une réponse plus rapide (avec donc un temps de latence plus court) est obtenue si les plaquettes testées proviennent de donneurs de polymorphisme 131 RR par rapport aux donneurs de polymorphisme 131 HR ou HH. Cette différence est abolie si les tests sont pratiqués non sur plasmas enrichis en plaquettes (PRP) mais sur plaquettes isolées : ces résultats suggèrent donc un rôle de composants du plasma dans la réponse différentielle entraînée par le polymorphisme en 131. Les auteurs ont ensuite montré que les IgG polyclonales ou les Ig monoclonales IgG1 ajoutées à un PRP déplété en IgG étaient capables d'allonger le temps de latence de la réponse plaquettaire observée après stimulation par l'anticorps 5B9 et ce quel que soit le polymorphisme en 131 du PRP testé. Par contre cet allongement du temps de latence après addition d'IgG2 n'est observé qu'en présence de PRP de polymorphisme HH ou HR en 131 mais non RR.

Cette étude démontre que les patients présentant une TIH et ayant un polymorphisme 131 RR homozygote au niveau des récepteurs FcyRIIA ont un risque accru de thrombose, probablement lié à une activation des plaquettes induite par les anticorps anti PF4/héparine plus importante, avec une sensibilité moindre à l'effet inhibiteur des IgG en particulier de la sous-classe IgG2. Il serait intéressant de poursuivre cette étude chez une plus grande cohorte de patients atteints de TIH ou chez des patients présentant également un tableau de thrombopénie auto-immune avec activation plaquettaire et manifestations thrombotiques comme cela est observé au cours des syndromes anti-phospholipides.