Rencontres de Neurologies 2020 – Du risque moyen au risque personnel de maladie d’Alzheimer


  • Caroline Guignot
  • Actualités Médicales
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Une session des Rencontres de Neurologies 2020 a évoqué le développement actuel de différents outils qui permettront d’identifier en pratique quotidienne les personnes dont les troubles cognitifs légers constituent des maladies d’Alzheimer (MA) débutantes. Comme l’a expliqué le Dr Stéphane Epelbaum (Paris), c es outils permettront d’identifier les patients les plus susceptibles de bénéficier de traitements modificateurs de l’histoire naturelle de la maladie lorsque ceux-ci seront disponibles. Cette question est un enjeu important, le diagnostic au stade de démence n’offrant pas le moyen de réduire significativement l’évolution de la maladie.

Caractériser qualitativement la plainte

Selon les données de la cohorte Insight, il serait possible de distinguer précocement les personnes à risque d’évolution vers la MA des autres parmi celles présentant des troubles cognitifs légers (TLC). Celle-ci regroupait 318 sujets âgés se présentant avec une plainte de mémoire sans troubles cognitifs avérés (Cacciamani, 2017; Cacciamani 2020). Les chercheurs ont pu discriminer trois groupes de participants : une majorité de participants avaient une plainte mnésique identique à celle exprimée par leur entourage. Une autre partie des participants exprimaient une plainte mnésique supérieure à celle de l’entourage. Ceux-ci présentaient plus souvent une inquiétude, des troubles de l’humeur ou des plaintes somatiques multiples… Le dernier groupe était constitué de personnes dont les plaintes étaient inférieures à celles de leur entourage à l’inclusion. Celles-ci avaient plus de marqueurs de risque de MA que les autres avec notamment des lésions amyloïdes et un hypométabolisme au niveau préfrontal. Le suivi au cours du temps montre en réalité une plainte initiale du patient qui n’évolue pas à mesure que l’atteinte évolue dans ce dernier groupe, alors que les plaintes de l’entourage se renforcent et les surpassent (anosognosie).

Évaluation quantitative

Les données de l’étude française PAQUID, qui regroupe des sujets de plus de 65 ans, ont montré qu’il était possible de distinguer 16 à 17 ans auparavant les personnes qui développeront une démence des autres à partir de tests cognitifs simples comme la vitesse de traitement de l’information ou la fluence verbale (DSST, IST). Il a cependant pu être décrit des fluctuations intra-individuelles significatives des résultats des tests.

En groupe, des études ont permis de montrer que les personnes qui ont des performances cognitives équivalentes (MMSE) présenteront à 2-4 ans une trajectoire d’évolution différente de ce test selon qu’elles présentent ou non des lésions amyloïdes à l’inclusion (Morris, Alzforum, 2018). Ce déclin survient de manière abrupte.

Un protocole utilisant l’électroencéphalographie (EEG) et mené en situation de repos (yeux ouverts puis fermés) chez des sujets présentant des TCL permet de mettre en évidence que ceux présentant des lésions amyloïdes ont plus d’ondes rapides au niveau postérieur que les autres, avec une diminution des ondes lentes. Cette augmentation contre-intuitive se poursuit avec le temps, alors que le niveau de ces ondes reste stable chez les sujets sans lésions amyloïdes. Ce phénomène apparaît être un mécanisme de compensation neuronale caractéristique de la phase présymptomatique qui s’oppose à la vision d’une évolution linéaire de la MA dès les premières lésions physiopathologiques. Ces observations suggèrent plutôt que la MA débute en phase de décompensation, lorsque ces phénomènes EEG disparaissent (effondrement des ondes rapides, augmentation des ondes lentes).

Modélisation et tests digitaux

Des tests cognitifs digitaux comme le test Santé-Cerveau actuellement évalué cliniquement par des équipes franciliennes, visent à proposer des tests cognitifs standardisés, reproductibles, robustes et chronométrés dont les résultats peuvent être enregistrés par le patient et l’évolution suivie dans le temps afin d’apprécier précocement un déclin des capacités cognitives.

L’outil Adappt, disponible en ligne (pour l’heure en anglais), permet le calcul du risque individuel à 1, 3 et 5 ans selon les données basiques du patient - âge sexe, MMSE - qui peut être affiné par des facteurs plus spécifiques (biomarqueurs, observations d’imagerie).

Enfin, le Dr Stéphane Epelbaum a évoqué des modélisations mathématiques aboutissant à des approches d’apprentissage automatique permettant de proposer des modèles de progression moyenne à partir desquels il est possible de prédire l’évolution d’un individu, en utilisant notamment des marqueurs cliniques. Ainsi, un modèle validé chez 248 patients présentant des TCL et ayant développé ultérieurement une MA (Schiratti NIPS 2015 et JMLR 2071) permet d’établir des trajectoires moyennes pour différents paramètres – mémoire, concentration, langage… Le modèle peut être calibré pour un patient donné dans une perspective prédictive, et même affiné avec le nombre de mesures réalisées dans le temps.

Alors que seuls les tests cognitifs réalisés par le spécialiste étaient disponibles pour prédire l’évolution d’un patient, s’y ajoutent aujourd’hui des tests d’imagerie ou d’analyse des biomarqueurs du LCR et prochainement, des tests digitaux menés par les patients et des tests sanguins réalisés par le généraliste. Les tests réalisés chez le spécialiste pourraient donc in fine être réservés aux patients complexes ou aux doutes diagnostiques. Lorsque des traitements modificateurs de l’histoire naturelle de la maladie seront disponibles, l’ensemble de cet arsenal prédictif permettra d’identifier le plus efficacement possible les patients éligibles.