Remyélinisation : l’action essentielle de la microglie se joue dans les nœuds de Ranvier

En utilisant des modèles in vitro et in vivo chez la souris, les chercheurs ont observé que ces interactions sont stables et qu’elles sont renforcées durant les processus de remyélinisation.

Elles sont modulées par l’activité électrique des neurones et associées à un courant potassique neuronal sortant. Un courant potassique microglial est également impliqué qui pourrait jouer le rôle de « senseur » de l’activité électrique neuronale.

Une hyperactivité neuronale transitoire étant associée aux premières phases de remyélinisation, sa perception pourrait mobiliser les cellules microgliales au niveau des nœuds de Ranvier et les orienter vers un phénotype prorégénératif favorisant la remyélinisation, plutôt que vers un phénotype pro-inflammatoire.

La microglie désigne les cellules immunitaires présentes dans le système nerveux central (SNC) où elles assurent diverses fonctions, notamment dans l’homéostasie du SNC. Ce sont des senseurs de l’activité neuronale, capables de la moduler, de détecter tout dommage cellulaire et de contribuer aux processus de réparation. Différents sites d’interaction entre microglie et neurones ont déjà été identifiés au niveau des synapses, du corps cellulaire ou du segment initial de l’axone. Des chercheurs de l’Institut du cerveau, au sein de l’hôpital de la Pitié-Salpêtrière, ont fait l’hypothèse que ces interactions pourraient se situer préférentiellement au niveau des nœuds de Ranvier, ces endroits où l’axone est « à nu » entre deux manchons de myéline. Elles pourraient également contribuer aux processus de réparation de la myéline.

Une interaction entre microglie et neurones préférentielle au niveau des nœuds de Ranvier

Par marquage en immunohistochimie, observation en microscopie électronique, et reconstruction d’images 3D chez la souris, les chercheurs ont réussi à mettre en évidence pour la première fois ces interactions entre cellules microgliales et nœuds de Ranvier des neurones myélinisés, aussi bien dans la matière grise (cortex, cervelet) que dans la matière blanche (corps calleux, tractus corticospinal). Ces interactions se produisent au niveau des nœuds jusqu’à leur zone de jonction avec les feuillets de myéline (régions paranodales).  Elles ont également été retrouvées dans la matière blanche de donneurs humains post-mortem. Ces interactions coexistent au niveau des nœuds avec celles déjà identifiées avec les astrocytes et les précurseurs d’oligodendrocytes. Les nœuds de Ranvier pourraient ainsi constituer un carrefour de communication intercellulaire dans le SNC.

Implication des cellules microgliales dans les processus de remyélinisation

Les chercheurs ont également pu observer, à différents temps au sein de la colonne dorsale de la moelle épinière de souris, que grâce aux propriétés de motilité des cellules microgliales, cette interaction était spécifiquement dirigée vers les nœuds et de Ranvier et non liée à une activité de surveillance aléatoire de leur environnement.

En utilisant un modèle expérimental de neurones démyélinisés, ils ont également constaté que cette interaction se maintient dans le temps dans les zones périlésionnelles où les nœuds de Ranvier sont altérés mais toujours existants. La stabilité des interactions (interactions de longue durée) est diminuée dans ces zones lésées par rapport aux zones non lésées. En revanche, la fréquence des interactions augmente et leur stabilité est restaurée durant le processus de remyélinisation, suggérant l’implication des cellules microgliales dans le processus de réparation. 

Les contacts avec les nœuds de Ranvier sont modulés par l’activité électrique

Sur des tranches de tissu murin en cours de remyélinisation, l’analyse des mouvements des prolongements cellulaires des cellules microgliales au voisinage d’un nœud de Ranvier a montré que les cellules qui vont entrer en contact avec la région nodale ont un comportement particulier, suggérant l’existence d’un mécanisme d’attraction et de stabilisation des cellules microgliales aux niveau des nœuds de Ranvier, qui semble renforcé dans un contexte de remyélinisation.

Pour aller plus loin, les chercheurs ont alors testé l’impact de l’activité électrique des neurones sur leurs interactions avec la microglie. Utilisant des cellules de Purkinje myélinisées qui restent actives sur des tranches tissulaires de cervelet, et des toxines pouvant moduler leur activité électrique, les chercheurs ont montré qu’une réduction de l’activité électrique réduisait de façon significative les contacts entre microglie et nœuds de Ranvier des neurones. L’inverse était observé lorsque l’activité électrique était au contraire augmentée. 

Des courants potassiques favorisant l’orientation des cellules microgliales vers un phénotype prorégénératif

Des expériences complémentaires ont permis d’identifier des courants potassiques sortants neuronaux présents à l’état de repos comme modulateurs de ces interactions microglie/nœuds de Ranvier, avec également l’implication de canaux potassiques à 2 domaines poreux microgliaux, THIK-1. Ces courants semblent impliqués dans le processus de remyélinisation in vitro, comme in vivo, en favorisant un état prorégénératif des cellules microgliales au détriment d’un état pro-inflammatoire suite à une lésion de la myéline. À l’inverse, le blocage de ces canaux potassiques neuronaux ou microgliaux par des toxines oriente les cellules microgliales vers un phénotype pro-inflamatoire moins favorable au processus de remyélinisation.