Rémission depuis 10 ans : quelles sont les données de toxicité à long terme sur les lymphocytes CAR-T ?


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Lorsqu’un patient atteint d’un cancer entend que les médecins ne peuvent plus grand-chose pour lui, cela reste ancré en lui.

Doug Olson a, pour la première fois, reçu un diagnostic de leucémie lymphocytaire chronique (LLC) il y a plus de 20 ans, en 1996. Pendant plusieurs années, ses médecins ont utilisé l’approche consistant à observer et à attendre. Mais son cancer a progressé et a nécessité un traitement. En 2010, il avait tellement muté qu’il ne répondait plus au traitement standard.

Très vite, toutes les options furent épuisées. À cette époque, en réalité, le seul traitement restant était la greffe de moelle osseuse. Sans une greffe, ses médecins estimèrent qu’il lui restait un ou deux ans à vivre.

« J’essayais vraiment d’éviter la greffe de moelle osseuse. C’est notre dernière carte, alors si elle ne fonctionne pas… Et puis, c’est une procédure assez lourde », a déclaré Doug à Medscape Medical News.

Avec le recul, Doug s’estime chanceux d’avoir été au bon endroit, au bon moment, avec le bon médecin. Son oncologue était le Dr David Porter, l’investigateur principal d’un essai mené à l’Université de Pennsylvanie (University of Pennsylvania) évaluant une toute nouvelle approche du traitement du cancer : la thérapie par lymphocytes T à récepteur antigénique chimérique (Chimeric Antigen Receptor T cells, CAR-T).

Le thérapie par lymphocytes CAR-T se sert des propres lymphocytes T du patient, modifiés pour exprimer un récepteur qui cible les protéines sur les cellules cancéreuses. Les cellules CAR-T sont considérées comme des « médicaments vivants », car elles se développent à l’intérieur de l’organisme et y restent pendant des années, peut-être même toute la vie, pour combattre le cancer s’il tentait de revenir.

« J’étais évidemment intrigué par cette approche. Elle avait fonctionné chez la souris, et c’était le genre de chose qui semblait fonctionner », se souvient Doug.

La science, Doug en a fait son métier. Il a obtenu un doctorat en chimie pharmaceutique, a passé la majeure partie de sa carrière dans l’industrie du diagnostic in vitro et occupe actuellement le poste de président-directeur général de BUHLMANN Diagnostics Corp.

Il a donc lu le protocole clinique pour le premier essai clinique portant sur les lymphocytes CAR-T mené chez l’homme, et a accepté de devenir le patient numéro deux.

Doug a fait l’objet d’un prélèvement de lymphocytes T, qui ont ensuite été modifiés pour attaquer l’antigène CD19 présent sur les lymphocytes B malins et normaux, puis cultivés en millions d’exemplaires en laboratoire. Après avoir fait l’objet d’un conditionnement préalable par chimiothérapie afin de minimiser le risque de rejet et de stimuler le développement des lymphocytes CAR-T dans l’organisme, il a reçu plusieurs perfusions du nouveau traitement sur une période de trois jours.

Pendant deux semaines, ce fut le calme plat. Puis, il a développé des symptômes pseudo-grippaux si sévères qu’il fut hospitalisé.

Paradoxalement, le fait qu’il tombe malade était un signe que ses lymphocytes CAR-T jouaient leur rôle. Doug présentait l’un des principaux effets à court terme de la thérapie par lymphocytes CAR-T : le syndrome de libération des cytokines. Les symptômes de ce dernier comprennent des fièvres extrêmement élevées et des baisses dangereuses de la pression artérielle pouvant potentiellement causer des lésions aux organes cibles.

Lors des premiers essais de ces produits, certains patients ont présenté une réaction si sévère qu’ils ont nécessité des soins intensifs, et certains sont même décédés. Avec l’expérience clinique, les médecins ont appris à contrôler ce type de réaction au moyen de stéroïdes et d’inhibiteurs de l’interleukine-6, tels que le tocilizumab.

Heureusement pour Doug, la réaction s’est résorbée, et il a finalement pu quitter l’hôpital.

Puis, vint LE grand moment. Quatre semaines après avoir reçu les lymphocytes CAR-T, Doug a découvert que son cancer avait disparu.

« J’en ai encore des frissons », déclare-t-il. « Le Dr Porter m’a dit : “ Il n’y a plus aucune trace de cancer dans votre moelle osseuse. Il n’y a plus une seule cellule cancéreuse. ” »

La rémission a duré, et nous voilà 10 ans plus tard.

Équilibrer les risques à long terme et les bénéfices

Des données à long terme ont été accumulées concernant ces nouveaux traitements, depuis le traitement qu’a reçu Doug en 2010. Ceci est particulièrement important pour la thérapie par lymphocytes CAR-T, en raison de leur longévité. Dans la mesure où il s’agit de cellules vivantes supposées persister dans l’organisme pendant des années, il y a un fort intérêt pour les données à plus long terme, en particulier sur les risques de toxicité.

L’Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (Food and Drug Administration, FDA) exige un suivi clinique d’au moins 15 ans pour les patients traités au moyen d’une thérapie par lymphocytes CAR-T ou toute autre thérapie à base de cellules génétiquement modifiées.

Jusqu’à présent, la plupart des expériences avec les lymphocytes CAR-T proviennent d’un traitement dirigé contre le CD19, qui a été associé à des taux de rémission « remarquables » allant de 50 à 85 %, a déclaré la Dre Nirali Shah, cheffe de la section hémopathies malignes de la branche Oncologie pédiatrique de l’Institut national américain du cancer (National Cancer Institute, NCI).

Les résultats les plus récents, présentés lors de la conférence annuelle de cette année de la Société américaine d’oncologie clinique (American Society of Clinical Oncology), soutiennent les données d’efficacité antérieures, a-t-elle précisé. Dans le suivi le plus long à ce jour, les chercheurs ont rapporté des rémissions d’une durée de 9 ans chez des patients atteints d’un lymphome B ou d’une LLC en rechute/réfractaire, traités par axicabtagène ciloleucel de Kite, l’une des 2 thérapies par lymphocytes CAR-T dirigés contre CD19 approuvées par la FDA en 2017 (l’autre est le tisagenlecleucel de Novartis).

Cette étude incluait 43 patients et a montré un taux de rémission global de 76 %. 54 % des patients ont atteint une rémission complète, et 22 % une rémission partielle.

L’autre point d’intérêt est la sécurité d’emploi à long terme. Bien que certains des effets indésirables à long terme soient connus et gérables, d’autres relèvent plutôt de la théorie. Début mai 2020, le NCI a organisé une conférence virtuelle pluridisciplinaire sur la thérapie par lymphocytes CAR-T, « pour encourager les recherches collaboratives sur le profil de toxicité subaiguë et les éventuelles toxicités à long terme de ces traitements ».

« Nous en savons peu à ce stade sur les effets tardifs et à long terme de la thérapie par lymphocytes CAR-T, car nous en sommes encore au début de l’ère des lymphocytes CAR-T », a déclaré la Dre Merav Bar, du Centre de recherche contre le cancer Fred Hutchinson (Fred Hutchinson Cancer Research Center), à Seattle, dans l’État de Washington.

Aplasie des lymphocytes B et risque de nouvelles infections

Il est connu que l’aplasie des lymphocytes B représente l’effet indésirable à long terme le plus fréquent de la thérapie par lymphocytes CAR-T. L’aplasie des lymphocytes B se traduit par une élimination, via la thérapie par lymphocytes CAR-T anti-CD19, des lymphocytes B sains ainsi que des formes malines responsables de la leucémie/du lymphome.

En tant qu’acteurs majeurs du système immunitaire, les lymphocytes B sont une défense clé contre les virus. Donc, l’aplasie des lymphocytes B représente un type très spécifique d’immunosuppression. Elle est généralement moins sévère que l’immunosuppression qui survient après une greffe d’organe, qui touche le système immunitaire dans son ensemble et est associée à un risque beaucoup plus élevé d’infection.

La principale préoccupation porte sur ce qui se passe lorsque quelqu’un atteint d’une aplasie des lymphocytes B croise un nouveau pathogène, comme le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2).

Après l’infection, les lymphocytes B génèrent des cellules mémoires, qui ne sont pas tuées par un traitement anti-CD19 et qui perdurent à vie. Un patient comme Doug continue donc à produire des anticorps qui luttent contre les infections qu’il a eue avant de recevoir la thérapie par lymphocytes CAR-T, comme la varicelle infantile. Mais, dans la mesure où ils ne sont plus capables de fabriquer de nouvelles cellules mémoires, ces patients reçoivent des perfusions d’immunoglobulines mensuelles pour se protéger des pathogènes qu’ils n’ont pas encore rencontrés.

Doug accepte cela sans sourciller et se dit peu inquiet au sujet de la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). Il suit les précautions recommandées pour les hommes de son âge. Il porte un masque, se lave régulièrement les mains et essaie de maintenir une distanciation sociale. Mais il ne reste pas pour autant enfermé dans sa maison du New Hampshire.

« Depuis qu’on m’a diagnostiqué un cancer, j’ai pris le parti de vivre ma vie », a-t-il déclaré. « À mes yeux, la qualité de vie est plus importante que la durée. »

Toxicité neuropsychiatrique

Un autre problème se pose avec la possibilité d’une toxicité neuropsychiatrique. Des études antérieures ont rapporté un large éventail de toxicités associées à la thérapie par lymphocytes CAR-T, notamment des convulsions et des hallucinations. La plupart sont survenues tôt dans le traitement et semblaient être à court terme et réversibles. Cependant, des questions demeurent quant aux problèmes neuropsychiatriques à long terme.

Dans une étude à long terme menée auprès de 40 patients atteints d’une LLC, d’un lymphome non hodgkinien et d’une LLA en rechute/réfractaires, près de la moitié des patients (47,5 %, 19/40) ont déclaré au moins 1 effet neuropsychiatrique négatif cliniquement pertinent (une anxiété, une dépression ou des difficultés cognitives), 1 à 5 ans après la thérapie par lymphocytes CAR-T anti-CD19. En outre, 37,5 % (15/40) ont autodéclaré des difficultés cognitives.

« Les patients présentant une neurotoxicité plus sévère ont montré une tendance à davantage de difficultés cognitives par la suite », a déclaré M. Bar, l’auteure principale de l’étude.

Cependant, déterminer le rôle joué par la thérapie par lymphocytes CAR-T dans ces problèmes relève du défi. Tous ces patients avaient été lourdement prétraités par un traitement anticancéreux antérieur, qui a également été associé à des problèmes neuropsychiatriques.

« À ce jour, nous ne savons pas ce qui les a causés », a déclaré M. Bar. « Néanmoins, chacun doit prêter attention aux symptômes neuropsychiatriques dans le cadre d’une thérapie par lymphocytes CAR-T. Il est important de continuer à surveiller ces patients pour détecter ces problèmes. »

Maladie du greffon contre l’hôte

La réaction du greffon contre l’hôte (Graft-Versus-Host, GVH) constitue un autre problème potentiel. Cela n’est pas rare après les greffes de cellules souches hématopoïétiques. Elle se développe lorsque les lymphocytes T du donneur considèrent les antigènes sur les cellules saines du receveur comme étrangères et les attaquent.

Parmi les patients traités par lymphocytes CAR-T, la réaction GVH constitue principalement une préoccupation pour ceux qui ont déjà fait l’objet d’une greffe par le passé et qui présentent déjà un risque accru de réaction GVH.

Dans une étude sur les effets tardifs menée auprès de 86 adultes traités par lymphocytes CAR-T anti-CD19 pour un lymphome non hodgkinien en rechute/réfractaire, M. Bar et ses collègues ont découvert qu’une réaction GVH survenait uniquement chez les patients ayant fait l’objet d’une greffe de cellules souches avec donneur par le passé. Parmi ces patients, 20 % (3/15) ont développé une réaction GVH environ 28 mois après la thérapie par lymphocytes CAR-T.

« Les données sur le rôle des lymphocytes CAR-T dans la réaction GVH n’ont pas vraiment démontré qu’il s’agissait d’un problème majeur, bien que nous l’ayons vu et que nous continuions à surveiller ce problème », a précisé N. Shah du NCI à Medscape Medical News.

Autres effets indésirables à long terme

Un certain nombre d’autres effets indésirables à long terme ont été rapportés avec la thérapie par lymphocytes CAR-T, y compris des cytopénies prolongées (cellules sanguines matures réduites), des myélodysplasies (insuffisance médullaire) et des tumeurs malignes secondaires.

Dans une étude affichant le suivi le plus long à ce jour, 16 % (7/43) des patients ont développé une deuxième tumeur maligne, ce qui est comparable aux données de l’étude de M. Bar, à Seattle (15 %, 13/86). Les chercheurs de cette étude considèrent que ce taux n’est pas plus élevé que ce qui était escompté : ces patients avaient déjà reçu une chimiothérapie étendue, ce qui augmente le risque de développer d’autres cancers, soulignent-ils.

Cependant, cela soulève des préoccupations théoriques sur les effets à long terme de la modification génétique. Les lymphocytes CAR-T sont modifiés à l’aide de rétrovirus (principalement des lentivirus), qui insèrent de manière aléatoire le gène CAR dans le génome hôte. Cela pourrait entraîner des mutations qui pourraient favoriser le cancer. Ces lentivirus comportent également le risque théorique de devenir capables d’effectuer une réplication virale une fois à l’intérieur de l’organisme.

« Tout type de cancer est un risque très théorique », a indiqué M. Bar à Medscape Medical News. « Les tumeurs malignes de notre étude étaient très probablement liées au traitement antérieur que les patients avaient reçu. Aucun d’eux n’a présenté de signes de lentivirus compétent pour une réplication, ni même d’autres données probantes démontrant que les tumeurs malignes étaient liées aux lymphocytes CAR-T. »

Une autre préoccupation théorique concerne la possibilité de nouvelles maladies auto-immunes, bien que, une fois de plus, aucun cas n’ait été signalé jusqu’à présent.

Pour répondre à ces préoccupations, les virus utilisés pour modifier les lymphocytes CAR-T passent par des tests de sécurité d’emploi complets. Après le traitement, les patients sont suivis tous les deux à trois mois pendant la première année, puis une fois par an.

Jusqu’à présent, aucun cas de cancer associé à la thérapie par lymphocytes CAR-T n’a été rapporté.

« Nous pensons qu’il s’agit d’une possibilité théorique. Dès lors que vous trompez le système immunitaire, la maladie auto-immune est un risque potentiel », a déclaré le Dr Carl June, directeur du Centre des immunothérapies cellulaires (Center for Cellular Immunotherapies) à l’Université de Pennsylvanie.

C. June était le co-investigateur principal de l’essai auquel Doug a participé. Il est également cité comme inventeur dans des brevets sous licence sur les lymphocytes CAR-T par l’Université de Pennsylvanie pour Novartis et Tmunity, et est l’un des fondateurs scientifiques avec des capitaux propres dans Tmunity.

« Nous continuons à être vigilants et à surveiller la maladie auto-immune », a ajouté N. Shah. « Nous proposons des thérapies par lymphocytes CAR-T depuis 2012, et je pense que nous devons encore voir une véritable auto-immunité au-delà de la réaction GVH. »

Perspectives futures

Les 10 ans qui ont suivi la thérapie par lymphocytes CAR-T de Doug ont vu un secteur tout entier se développer. Dans le monde, plus de 100 entreprises développent à présent des thérapies par lymphocytes CAR-T ciblant divers antigènes. Ces traitements sont dirigés vers environ 60 types de tumeurs différents, y compris des tumeurs solides. Près de 200 essais cliniques sont en cours, bien que la plupart soient encore en phase précoce : en septembre 2019, seuls 5 % avaient atteint la phase III.

Les données cliniques montrent des résultats prometteurs pour la thérapie par lymphocytes CAR-T dirigés contre CD22 (surexpression sur les cellules de LLA) et BCMA (qui se trouve sur presque toutes les cellules du myélome multiple). Pourtant, reste à savoir si les lymphocytes CAR-T seront aussi efficaces s’ils ciblent des antigènes autres que CD19 ou des cellules autres que les lymphocytes B. L’une des questions de recherche les plus importantes est de savoir s’ils seront efficaces contre les tumeurs solides.

Cependant, une auto-immunité pourrait se produire et les scientifiques gardent un œil là-dessus.

Une piste de recherche est surveillée avec grand intérêt : le développement de lymphocytes CAR-T universels. À ce jour, ces produits sont à des stades de développement très précoces (essais de phase I), mais ils sont intéressants en raison des avantages potentiels qu’ils offrent en matière de personnalisation des lymphocytes CAR-T. L’automatisation du processus devrait permettre une disponibilité immédiate, une standardisation de la production, un accès élargi et une baisse des coûts. Par ailleurs, dans la mesure où les lymphocytes T de ce produit universel proviennent de donneurs sains, ils pourraient mieux fonctionner que les lymphocytes T qui ont été anéantis et meurtris par des traitements anticancéreux antérieurs, voire même le cancer lui-même.

Cependant, précisément parce qu’ils sont développés à partir de lymphocytes T de donneurs sains, les lymphocytes CAR-T universels peuvent présenter un risque accru de réaction GVH. Les scientifiques essaient de contourner ce problème en modifiant des lymphocytes CAR-T universels, de sorte qu’ils ne présentent pas les récepteurs des lymphocytes T impliqués dans la réaction GVH.

D’autres préoccupations occupent également le paysage. La nature a un penchant pour les mutations. La modification des lymphocytes CAR-T de sorte qu’ils ne présentent plus les récepteurs des lymphocytes T signifie que l’organisme pourrait ne plus détecter ou rejeter un lymphocyte CAR-T universel s’il devenait véreux. De plus, l’insertion génétique dans le cadre de la thérapie par lymphocytes CAR-T universels est ciblée plutôt qu’aléatoire (comme pour les lymphocytes CAR-T sur mesure), ce qui pourrait créer des effets hors cible. Les deux problèmes créent un risque théorique que de tels produits provoquent un cancer intraitable associé à la thérapie par lymphocytes CAR-T.

« Le risque théorique avec les lymphocytes universels est que leur profil de sécurité d’emploi peut ne pas être aussi bon sur le long terme », a commenté C. June.

L’espoir pour l’avenir

Depuis ce premier essai, dans lequel C. June et D. Porter ont utilisé des lymphocytes CAR-T, 2 des 3 patients traités sont encore vivants 10 ans plus tard.

Doug est l’un d’eux. Il est toujours suivi tous les trois mois pour détecter une éventuelle rechute. Jusqu’à présent, aucun de ses examens n’a montré de signes d’un retour du cancer.

Après avoir été en rémission, Doug a passé les six à neuf mois suivants à retrouver sa santé et sa force.

« Je me suis dit que si j’avais eu la chance de bénéficier de ce traitement incroyable qui m’a sauvé ma vie, j’avais le devoir de rester en vie », a-t-il déclaré. « Maintenant, j’ai intérêt à ne pas mourir d’une crise cardiaque ! »

Il s’est mis à la course de fond et a même terminé six semi-marathons. Il s’est engagé auprès de la Société de lutte contre la leucémie et le lymphome (Leukemia and Lymphoma Society), en participant à des collectes de fonds et en aidant les patients nouvellement diagnostiqués. Au fil des ans, il a également donné des conférences devant des chercheurs, des personnes atteintes d’un cancer et des prestataires de soins de santé.

Doug a maintenant 73 ans. Aujourd’hui, il s’émerveille de la vitesse à laquelle les recherches sur les lymphocytes CAR-T ont progressé.

« Il y a 20 ans, si vous aviez un cancer, vos chances de vous en sortir n’étaient pas aussi bonnes qu’aujourd’hui. En 2010, les gens ne croyaient pas à la thérapie par lymphocytes CAR-T », a-t-il déclaré. « Mon objectif, en racontant mon histoire, est de faire passer un message d’espoir. »

L’article a initialement été publié sur Medscape.com.