Recherche clinique et COVID-19 : quoi de neuf au 15 mai 2020?


  • Caroline Guignot
  • Actualités Médicales
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Le suivi des études cliniques parues au cours des 7 ou 14 derniers jours rappelle combien la recherche nécessite du temps, ce que l’urgence de la pandémie de COVID-19 tendrait à faire oublier. Ainsi, l’étude DISCOVERY, dont les données devaient initialement être rendues publiques ces jours-ci, tarde à aboutir, tandis que l’actualité de la recherche est principalement ponctuée d’études dont la puissance insuffisante limite l’interprétation. Le salut pourrait-il provenir d’anciennes molécules, identifiées grâce à la combinaison d’analyses génomiques, biochimiques, computationnelles et expérimentales ? Selon ce travail, des médicaments comme le zotatifine, l’halopéridol ou la clémastine pourraient apporter des perspectives intéressantes...

L’anakinra, anti-IL1

Fin avril, des données positives étaient rapportées pour la première fois avec le tocilizumab dans les formes sévères de COVID-19, alors que le sarilumab semblait inefficace. Parallèlement, les  données contradictoires relatives au remdesivir étaient rapportées par une étude clinique randomisée -négative- publiée dans The Lancet , et par un communiqué de presse parcellaire du NIH -positif- qui désormais, évalue son efficacité en association avec le baricitinib.

Depuis, l’anakinra, anti-IL1 indiqué en rhumatologie, a fait l’objet de deux publications dont la puissance est limitée mais dont les conclusions sont favorables : la première a décrit l’intérêt de la molécule administrée à fortes doses de façon précoce à cinq patients présentant une forme modérée à sévère de COVID-19 [1]. Les auteurs évoquent une amélioration rapide des marqueurs inflammatoires et du bilan respiratoire, mais le faible effectif et l’absence de groupe contrôle limitent évidemment ces observations. Cette publication est rejointe par les données d’une étude prospective italienne parue dans The Lancet Rheumatology [2] menée chez des patients présentant des formes sévères de COVID-19 avec syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) : ces patients admis en unités de soins intensifs étaient traités par des soins standards et une combinaison d’hydroxychloroquine 400 mg/j et de lopinavir/ritonavir seule (n=16) ou associée à l’anakinra à haute dose (10 mg/kg en IV). Dans cette étude, l’anti-IL1 offrait une tendance à l’amélioration des paramètres respiratoires (72% vs 50%, p=0,15) et un taux de survie à 21 jours supérieur à celui observé dans l’autre groupe (90% vs 56%, p=0,009). Ces données encourageantes doivent évidemment être confirmées par des études de plus large envergure, comme l’étude ANACONDA aujourd’hui menée en France.

Antiviraux : ribavirine et lopinavir/ritonavir

L’une des principales études positives et solides publiées ces derniers jours est l’étude multicentrique ouverte menée à Hong-Kong et parue dans The Lancet [3]. Dans cet essai de phase 2 qui a rassemblé 124 patients atteints de COVID-19, la charge virale nasopharyngée a diminué plus rapidement sous traitement par interféron bêta-1b et ribavirine, associés au lopinavir/ritonavir que sous lopinavir/ritonavir seul. Elle devenait indétectable après 7 jours et 12 jours, respectivement, avec une évolution comparable des analyses issues d’autres sites de prélèvement et avec une amélioration clinique (scores NEWS2 et SOFA) et une sortie d’hospitalisation plus précoces. Cet essai suggère un intérêt pour l’interféron bêta-1b/ribavirine alors que l'association lopinavir/ritonavir s’est avérée décevante dans deux études cliniques, l’une parue dès le mois de mars, le second, issu de l'essai randomisé, contrôlé et ouvert SOLIDARITY de l'OMS mené dans les formes graves de COVID-19 [4].

et hydroxychloroquine

Si la molécule est parmi les plus investiguées actuellement, le débat qu’elle suscite n’est, lui, pas encore refermé, compliqué par la multiplication des études de petits effectifs, entachés de biais méthodologiques ou conduites hors d’une approche randomisée contrôlée en double aveugle. L’étude récente dont la solidité méthodologique est la plus importante est sans doute l’étude multicentrique chinoise parue dans le BMJ ce 14 mai [5]. Dans cette étude, 150 patients hospitalisés pour COVID-19 ont été randomisés en ouvert (pas de placebo adapté disponible) entre les soins conventionnels, seuls ou associés à l’hydroxychloroquine (HCQ, dose de charge 1.200 mg/jour pendant 3 jours, puis 800 mg/jour durant deux ou trois semaines selon la sévérité de la maladie). In fine , 148 d’entre eux présentaient une forme légère à modérée. Aucun bénéfice n’a été observé sur la cinétique de négativation du test PCR ou sur l’amélioration des symptômes, avec une fréquence supérieure des évènements indésirables (principalement diarrhée, aucune complication grave) dans le groupe HCQ. Les auteurs concluent que la molécule ne semble pas pertinente dans ces formes cliniques. Mais ils reconnaissent que cette étude, consacrée à des patients hospitalisés, écarte de fait la possibilité de traiter les sujets de façon plus précoce pour potentialiser le possible effet antiviral de la molécule. Notons que chez le primate [6], une étude récente ne montre pas d’activité antivirale ou d’efficacité clinique de l’HCQ, quel que soit le délai d’introduction du traitement par rapport au début de l’infection.

Une autre étude observationnelle française, parue le même jour dans le même journal [7] évoque également des résultats ne permettant pas de soutenir l’utilisation de l’HCQ dans la prise en charge de patients COVID-19 nécessitant une oxygénothérapie, après comparaison de patients traités par HCQ (600 mg/jour dans les 48 heures suivant l'hospitalisation) à des soins standards (n=84 et 89 patients, respectivement). Les taux de transfert en USI ou de survenue de syndrome de détresse respiratoire aiguë à 3 semaines étaient comparables dans les deux groupes de patients, avec des troubles de l’ECG ayant nécessité l’arrêt du traitement pour 8 patients sous HCQ. Seule une minorité de ces sujets ont été parallèlement traités par azithromycine, ne permettant pas une analyse spécifique dédiée à cette combinaison. Les auteurs indiquent qu'aucun des 15 patients ayant reçu la combinaison n’a été transféré en USI.

À l’international, deux autres études observationnelles sont parues cette semaine dans le NEJM [8] et le JAMA [9] : la première a conclu à l’absence de bénéfice en termes de taux d’intubation ou de mortalité de l’HCQ (1.200 mg à J1, 400 mg/j ensuite) vs des sujets contrôles appariés (1.446 patients, suivi médian 22,5 jours), même si le groupe HCQ rassemblait un taux plus élevé de cas sévères (rapport PaO 2 /FiO 2 inférieur). La seconde, rétrospective et multicentrique, concluait dans le même sens sur le taux de mortalité, que l’HCQ soit seule ou en association avec l’azithromycine. Pour autant, l’étude rétrospective menée à l'hôpital Raymond Poincaré (AP-HP, Garches) et qui a comparé le pronostic des patients traités par HCQ et azithromycine pendant au moins 48 heures à celui de sujets traités par d’autres approches, en plus des soins standards, rapporte une supériorité du régime HCQ, a fortiori en association à l’azithromycine, en termes de risque de transfert en réanimation ou de décès [10]. Et, on le sait, en matière de sécurité, plusieurs études ont évoqué le risque d’effets secondaires cardiaques sous HCQ, dont la parution récente des données de pharmacovigilance du CRPV de la région Nice-Alpes-Côte-d’Azur [11].

In fine, deux méta-analyses disponibles sur MedRxiv illustrent bien tout l’enjeu du débat autour de la molécule : tout en soulignant à la fois le nombre d’études parues sur le sujet et le faible nombre de celles exploitables dans ce contexte, elles portent toutes deux une conclusion contradictoire sur l’intérêt, ou non, de l’HCQ seule ou en association avec l’azithromycine [12-13]. Le débat perdure, mais la perspective d’une efficacité flagrante s’éloigne.

Anticorps et vaccination

Science [14] a publié les premières données relatives à l’efficacité de l’un des vaccins vivants atténués développé par un laboratoire chinois (Sinovac) chez la souris et le macaque. Ce travail montre une formation d’anticorps neutralisants chez les deux espèces assortie d’une diminution de la charge virale en quelques jours. Les premiers essais cliniques sont d’ores et déjà en cours. Par ailleurs, les données positives relatives à l’efficacité du vaccin ChAdOx1 nCoV-19 chez le macaque, qui ont été évoquées début mai par les investigateurs britanniques et qui ont motivé le lancement des études cliniques, ont été mises en ligne sur BioRvix [15]. 

À partir de quelques dizaines d’hybridomes mis en contact avec la protéine Spike du SARS-CoV-2, une équipe néerlandaise [16] a, de son côté, réussi à mettre au point un anticorps monoclonal (47D11) qui a démontré sa capacité à neutraliser l’activité du nouveau coronavirus (ainsi que le SARS-CoV). Cet anticorps cible une protéine clé impliquée dans la fusion membranaire, et donc différente de celle permettant la fixation directe du virus sur le récepteur cellulaire ACE2 de l’hôte.

Enfin, une autre équipe rassemblant des chercheurs belges et américains a mis au point d’autres anticorps... issus de lama [17]. Cette espèce animale présente en effet la spécificité de produire des anticorps sans chaîne légère et donc ne nécessitant pas une humanisation avant utilisation thérapautique. Sur la base de premiers essais fructueux conduits avec le SARS-CoV ou le MERS-CoV, ces chercheurs ont pu développer des anticorps neutralisants du SARS-CoV-2. Leur efficacité doit maintenant être évaluée chez l’animal…

Exceptionnellement durant cette période de crise sanitaire, certaines publications mentionnées sont au moment de la rédaction de cet article encore en prépublication, en cours de relecture par les pairs. Nous attirons votre attention pour apporter la plus grande prudence quant aux résultats apportés.