Recherche clinique et COVID-19 : quoi de neuf au 10 juillet 2020?

Après la multiplication des communications au cours des tous premiers mois de l’épidémie, on assiste désormais à un tassement de la fréquence des annonces. Aucun nouvel article concernant les données d’études cliniques n’a été publié concernant les vaccins expérimentaux depuis la fin mai, à une exception près : la pré-publication sur MedRxiv des données de phase 1/2 relatives au vaccin à l’ARNm BNT162 (Pfizer et BioNTech) codant pour le domaine de liaison au récepteur de la protéine S virale.

Dans cette étude, 12 patients ont reçu différents schémas d’administration (1 ou 2 injections à 3 semaines d’intervalles, deux dosages) ou un placebo. Aucun évènement indésirable grave n’a été observé, la plupart ayant rapporté des douleurs au point d'injection. Les autres évènements notifiés étaient des maux de tête, la fatigue ou la fièvre, notamment après la seconde injection. Sur le plan immunologique, les anticorps neutralisants ont été détectés 21 jours après la première dose, et augmentaient après la seconde administration, les taux atteints étant très significativement supérieurs à ceux mesurés dans le sérum de patients convalescents contrôles.

Pour autant, selon Soumya Swaminathan, la scientifique en chef de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), le ChAdOx1 nCoV-19 (désormais appelé AZD-1222) développé par l’université d’Oxford et depuis sous la houlette d’AstraZeneca, est le vaccin le plus avancé en termes de développement clinique, tout juste devant le vaccin mRNA-123 de la firme américaine Moderna. Pour mémoire, le premier est un vaccin par adénovirus recombinant comportant le gène de la glycoprotéine S du SARS-CoV-2 et le second un ARN messager codant pour la protéine S. En effet, tous deux sont déjà évalués dans une étude de phase 2, et le premier vient d’atteindre les études de phase 3 avec l’initiation fin juin d’études de phase 3 au Brésil et en Afrique du Sud. Celles relatives à l’ARNm-123 devraient débuter dans le courant du mois de juillet. Pour mémoire, aucune publication n’est pour l’heure disponible concernant ce dernier. Enfin, le vaccin de la firme chinoise Sinovac, fondé sur l’utilisation du virus inactivé, a lui aussi récemment atteint les études de phase 3.

Ensuite, le vaccin développé par la firme chinoise CanSino, un autre vaccin adénoviral est toujours évalué dans le cadre d’études de phase 2, dont les données devraient être prochainement publiées. Au cours du dernier mois, 14 autres candidats vaccins poursuivaient ou ont atteint le stade de l’évaluation clinique. Rappelons que dans leur sillage, 132 autres sont actuellement en phase de développement préclinique.

Recovery plaide pour la dexaméthasone

Alors que l’essai français Discovery est à la peine, lesté par une coopération européenne insuffisante, l’étude britannique Recovery a fait, elle, l’objet de plusieurs communications depuis son lancement en mars dernier. Pour mémoire, cette étude randomisée ouverte de grande envergure vise à inclure 11.000 patients hospitalisés dans 176 établissements britanniques et à évaluer l’efficacité du lopinavir-ritonavir, de l’hydroxychloroquine, de la dexaméthasone, de l’azithromycine, du tocilizumab et du plasma convalescent en termes de réduction de la mortalité chez les patients atteints de COVID-19.

Le 29 juin, les investigateurs de l’étude ont annoncé l’absence de bénéfice clinique de l’association lopinavir-ritonavir. Dans cette étude, 1.596 patients ont été inclus dans ce bras de traitement et leur pronostic comparé à 3.376 patients ayant reçu les soins standards. Aucune différence significative n'a été observée concernant le critère principal d'évaluation avec une mortalité à 28 jours de 22,1% contre 21,3% respectivement (risque relatif 1,04 [0,91-1,18], p=0,58), sans différence selon la sévérité de la maladie. Il n'y avait pas non plus de différence en termes de risque de progression vers la ventilation mécanique ou sur la durée d'hospitalisation.

Quinze jours auparavant, les investigateurs de l’étude avaient annoncé à l’inverse des résultats probants obtenus avec la dexaméthasone (6 mg/j, 10 jours maximum) chez les sujets COVID-19 les plus sévèrement atteints, en évoquant une mortalité moindre chez les patients placés sous ventilation artificielle. Ces données ont été publiées le 29 juin dernier sur MedRxiv et offrent des données plus exhaustives concernant cette cohorte. Il s’agit néanmoins d’un rapport préliminaire étant donné l’envergure initiale de l’étude randomisée (176 établissements britanniques) qui se poursuit encore aujourd’hui et qui vise à comparer plusieurs bras de traitement, dont l’hydroxychloroquine (HCQ), le tocilizumab ou le plasma convalescent. Ainsi, cette publication est relative à 2.104 patients sous dexaméthasone, et comparés à 4.321 patients contrôles, sous soins standards. Le suivi a montré que les premiers avaient un risque de décès de 21,6% à J28, contre 24,6% pour les autres (p<0,001), le bénéfice sur le critère de décès étant supérieur sous le corticoïde que les patients aient nécessité une ventilation non invasive (21,5 vs 25,0%, RR 0,80, p=0,002) ou invasive (29,0% vs 40,7%, RR 0,65 , p<0,001). Parallèlement, la dexaméthasone offrait également une augmentation de la probabilité de sortie de l’hôpital dans les 28 jours suivant l’admission, et une baisse du taux de patients risquant d’évoluer vers une ventilation mécanique ou un décès.

Hydroxychloroquine encore et toujours...

Les premiers résultats de Recovery avaient concerné l’HCQ début juin : les investigateurs avaient rendus publics leurs conclusions sur la molécule, peu de temps après la parution puis la rétractation de l’étude polémique dans The Lancet. Recovery concluait à une absence d’efficacité, comme d’autres études avant elles.

Depuis, l’équipe de l’IHU du Pr Raoult a publié les données rétrospectives de son étude, menée en ouvert, auprès de patients majeurs dépistés pour le SARS-CoV-2. Ce travail suggère que l’association HCQ-azithromycine peut réduire la sévérité de la maladie et le risque d'admission en réanimation ou de décès lorsqu’elle est donnée de façon précoce dans l’histoire de la maladie. Les données concernent 3.737 sujets infectés, et montrent que 18% d’entre eux ont dû été hospitalisés, soit 5,3% plus de 10 jours, et 1,8% ont dû être admis en réanimation, le taux de décès étant de 0,9%. Si l’HCQ était associée à une durée d'hospitalisation plus courte que les autres traitements (7,3 jours vs 9,2 jours), et un taux de décès ou de transfert en réanimation moins élevé (HR 0,49 [0,25-0,97]), il reste toujours difficile de conclure à partir de cette étude non randomisée sans groupe contrôle, dans laquelle la population traitée, majoritairement jeune (âge moyen 45 ans, 88% de moins de 65 ans) et féminine (54,4%), avait bénéficié de durée de traitement disparate.

Par ailleurs, une étude randomisée nord-américaine randomisée contrôlée versus placebo, n’a pas permis de montrer qu’un traitement prophylactique par HCQ permettait de prévenir le développement de l’infection à SARS-CoV-2 par rapport à un placebo chez des sujets ayant été exposés dans les 3 jours précédents à un risque d’infection par le SARS-CoV-2.

Rappelons que le remdesivir a lui aussi apporté des résultats contrastés. Alors que les États-Unis ont parié sur la molécule, et cherchent à acquérir la majeure partie de sa production, le laboratoire fabricant a soumis une demande d'AMM conditionnelle le 5 juin dernier auprès de l’Agence Européenne du Médicament sur la base des données de l’étude américaine NIAID-ACTT-11 du National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) menée chez plus de 1.000 patients hospitalisés pour Covid-19 et qui a montré que l’antiviral offre un délai de récupération plus court (12 vs 18 jours sous placebo chez les patients sévères), sans signes pour l’heure de bénéfice en termes de réduction des décès. Les données de mortalité à 28 jours sont cependant attendues d’ici la rentrée. Dans le délai, le CHMP qui a évalué le médicament s’est prononcé le 26 juin en faveur d’une AMM conditionnelle dans la pour le traitement des patients présentant une infection sévère à Sras-CoV-2, qui a été accordée le 3 juillet…

Contre l’orage cytokinique

L’actualité n’est pas plus paisible quand on s’intéresse aux molécules visant à limiter l’impact de l’orage cytokinique déclenché par le SARS-CoV-2 : la polémique concernant l’annonce prometteuse de l’AP-HP relative au tocilizumab a flambé sur les réseaux sociaux, mais a été suivie par les données d’une étude rétrospective italienne assez large (n=544) dans laquelle la comparaison de sujets atteints de formes graves de COVID-19 ont tiré un bénéfice de l’anti-IL6 : dans cette étude, le risque d’évolution vers le recours à une ventilation mécanique invasive ou au décès était réduit dans le groupe de patients ayant reçu le tocilizumab par rapport à ceux n’ayant reçu que les soins standards (rapport de risque ajusté 0,61 [0,40-0,92], p=0,020), l’effet semblant plus volontiers centré sur le risque de décès. Ces données rétrospectives observationnelles doivent cependant être confirmées par une étude randomisée.

Notons que les essais relatifs au sarilumab, autre anti-IL6, ont été stoppés par le laboratoire face à l’absence de bénéfice dans les analyses préliminaires des études de phase 3.

Quant aux complications cardiaques relatives survenant au décours de l’infection, une études grecque récente a décrit un bénéfice de la colchicine, qui devra être confirmé...

Exceptionnellement durant cette période de crise sanitaire, certaines publications mentionnées sont encore en prépublication et non relues par des pairs au moment de la rédaction. Nous attirons votre attention pour apporter la plus grande prudence quant aux résultats apportés.