Résistance aux incrétines dans le diabète de type 2 : la faute au microbiote intestinal ?

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Les incrétines sont des substances libérées au début des repas pour augmenter la sécrétion d'insuline. Parmi elles, le GLP-1, dont certains analogues sont utilisés dans le traitement du diabète de type 2 (exenatide, liraglutide). Cependant, tous les patients ne sont pas répondeurs. Ayant mis en évidence le rôle du microbiote intestinal dans sa survenue du diabète, de l'obésité et de la stéatose hépatique, l'équipe du Pr Rémy Burcelin a fait l'hypothèse qu'il pourrait également participer au contrôle de l'efficacité des incrétines, donc à la résistance à leurs analogues.

Pour la vérifier, ils ont développé un modèle de souris rendues diabétiques par un régime gras, afin d'induire des changements de flore intestinale. Ils ont ainsi obtenu deux types de souris : l'un répondant aux incrétines, l'autre non. Puis ils ont cherché les différences entre leurs microbiotes. Celui des souris sensibles aux incrétines était riche en certaines catégories de lactobacilles, présentes notamment dans les produits laitiers et le lait maternel.

Pour confirmer leur hypothèse, les chercheurs ont ensuite récupéré puis transféré le microbiote des souris non répondeuses à des souris répondeuses. En quatre semaines, une résistance aux incrétines a été induite chez celles-ci.

Pour en identifier le mécanisme, l'équipe de Rémy Burcelin est revenue à des travaux qu'elle avait menés dans les années 2000. Ils montraient que les incrétines fonctionnent en activant des neurones intestinaux en lien avec le système nerveux central par l'intermédiaire du nerf cave. Les informations nutritionnelles sont ainsi transmises au cerveau, qui réagit en produisant de l'insuline. « D'où l'idée très logique que le microbiote puisse agir sur l'axe intestin-cerveau, » explique Rémy Burcelin, « soit de façon bénéfique chez les répondeurs, soit de façon délétère chez les non-répondeurs. »

Or l'activation de cet axe passe par la production d'un neuromédiateur, l'oxyde nitrique (NO), qui le stimule. « Nous avons étudié la production de NO dans les deux groupes de souris, » poursuit le chercheur, « et nous avons constaté qu'il n'est pas sécrété chez les animaux résistant aux incrétines. » L'hypothèse est donc que le microbiote de ceux-ci bloquerait la production de NO, empêchant ainsi l'activation de l'axe intestin-cerveau.

L'équipe n'a pas trouvé de micro-organismes spécifiquement responsables de la résistance. En revanche, elle a observé que l'augmentation du taux de lactobacilles dans les microbiotes permet d'améliorer l'efficacité thérapeutique des incrétines chez les souris non répondeuses. L'étape suivante sera donc de vérifier qu'il en est de même chez l'homme, au moyen d'essais cliniques. Les chercheurs ont d'ores et déjà déposé un brevet sur l'intérêt de certains lactobacilles dans le traitement des patients diabétiques non contrôlés par par analogues des incrétines.

Serge Cannasse