Prévention secondaire : un traitement épigénétique pour certains diabétiques de type 2 ?

  • Kalantar-Zadeh K & al.
  • Clin J Am Soc Nephrol

  • Caroline Guignot
  • Résumé d’articles
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Messages principaux

  • L’étude de phase 3 BETonMACE est le premier essai clinique randomisé et contrôlé visant à évaluer l’impact de l’apabétalone, un modulateur des protéines de régulation de l’expression génique BET, sur le pronostic cardiovasculaire de personnes à risque. Les premiers résultats, obtenus auprès d’une large population de sujets diabétiques de type 2 ayant récemment eu un syndrome coronarien aigu (SCA) et ayant un faible niveau de HDL-c n’ont pas permis de montrer que l’apabétalone présentait un intérêt pronostique cardiovasculaire. Une analyse en sous-groupe pré-spécifiée suggérait cependant un intérêt chez ceux qui présentaient en outre une insuffisance rénale. Les données relatives à ce sous-groupe viennent d’être publiées et montrent une réduction de 50% du risque d’évènement cardiovasculaire majeur (MACE) sur 27 mois. Un essai de puissance suffisante est aujourd’hui attendu pour confirmer ces premières données.

 

Les protéines BET (Bromodomain and ExtraTerminal domain) régulent l'activité génique en reconnaissant les histones acétylées et peuvent s’y lier en créant des espaces entre la chromatine et la machinerie transcriptionnelle, permettant ainsi d’augmenter l’expression de certains gènes, et notamment ceux ayant un rôle dans le processus athérosclérotique. L'apabétalone est un inhibiteur oral de BET2, et a des propriétés anti-inflammatoires et une capacité à réduire les phosphatases alcalines. Il est évalué dans plusieurs pathologies et notamment la prévention secondaire des personnes diabétiques de type 2. Si les données de phase 3 se sont révélées non significatives par rapport à un placebo, en complément des traitements habituels, une analyse pré-spécifiée a suggéré un intérêt significatif pour les seuls sujets ayant en outre une insuffisance rénale chronique (IRC) modérée (débit de filtration glomérulaire estimé ou DFGé de 30 à 59 mL/min/1,73 m²).

Principaux résultats

BETonMACE avait inclus 2.425 sujets ayant un diabète de type 2 et un SCA récent, qui ont été randomisés entre un bras apabétalone et un bras placebo. Parmi eux, 288 participants étaient atteints d’une IRC les rendant éligibles à l’analyse en sous-groupe.

Après un suivi médian de 27 mois, le taux de MACE était de 11% dans le groupe apabétalone contre 21% dans le groupe placebo, soit un hazard ratio de 0,50 [0,26-0,96]). Le taux d'hospitalisation pour insuffisance cardiaque était de 3% et de 9% respectivement (HR 0,48 [0,26-0,86]) chez les insuffisants rénaux des groupes apabétalone et placebo respectivement, alors que ces paramètres n’étaient pas statistiquement différents lorsque les deux groupes étaient comparés dans leur ensemble. Il était intéressant de noter que les participants ayant une IRC modérée avaient un taux de MACE près de deux fois plus élevé que ceux qui n’avaient pas d’IRC.

L’apabétalone a en outre permis d’obtenir une baisse des phosphatases alcalines sériques supérieure à celle sous placebo, avec une diminution plus importante chez les participants atteints d'IRC que chez les participants sans IRC (moyenne 7,8 U/L vs 1,4 U/L).

En termes de tolérance et de sécurité, le nombre d'événements indésirables (EI) était comparable dans le groupe apabétalone et dans le groupe placebo (73% et 71% des patients), les EI graves étant moins fréquents dans le bras expérimental (29% vs 43%). En revanche, le nombre d’arrêts de traitement était supérieur dans le groupe apabétalone (9% vs 6%).