Pour la première fois, la protonthérapie se montre supérieure à la radiothérapie dans le cadre d’un ECR

  • Lin SH & al.
  • J Clin Oncol
  • 10 mai 2020

  • Résumés d'articles
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Pour la première fois, la protonthérapie a démontré une réduction significative de la toxicité, comparativement à la radiothérapie conventionnelle, dans le cadre d’un essai contrôlé randomisé (ECR) mené auprès de patients atteints d’un cancer de l’œsophage.

Ces résultats, obtenus auprès de 107 patients évaluables, ont été publiés en ligne le 25 juillet dans la revue Journal of Clinical Oncology.

La protonthérapie a entraîné une réduction significative du fardeau de toxicité total (FTT), un co-critère d’évaluation principal, rapportent les auteurs de l’étude, dirigés par Steven Lin, docteur en médecine au Centre de cancérologie MD Anderson de l’Université du Texas (The University of Texas MD Anderson Cancer Center), à Houston.

Cependant, les investigateurs de cet essai monocentrique reconnaissent que l’amélioration des résultats en matière de toxicité a un revers : Le FTT, qui combine 11 effets indésirables, n’était pas un critère d’évaluation préalablement validé.

L’efficacité était similaire entre les deux traitements. La protonthérapie et la radiothérapie avec modulation d’intensité (RTMI) ont permis d’obtenir des taux à 3 ans quasi identiques en termes de survie sans progression (50,8 %, contre 51,2 %), l’autre co-critère d’évaluation principal, et de survie globale (44,5 %, contre 44,5 %). La durée de suivi médiane était de 44,1 mois.

De même, aucune différence significative n’a été observée concernant les résultats de qualité de vie lors de l’essai de phase IIB, qui offrait une puissance statistique insuffisante en raison d’anomalies au niveau du protocole. Notamment, 22 patients affectés de manière aléatoire pour recevoir le traitement par protonthérapie ont ensuite essuyé un refus de couverture de la part de leur assurance, et ont donc interrompu leur participation à l’essai.

L’absence de validation du FTT « tempère l’enthousiasme habituellement suscité par l’obtention d’un critère d’évaluation principal positif », déclare Charles Simone, docteur en médecine au Centre de protonthérapie de New York (New York Proton Center) et au Centre de cancérologie Memorial Sloan Kettering (Memorial Sloan Kettering Cancer Center), à New York, dans un éditorial accompagnant l’étude.

Le FTT comprend 7 complications postopératoires évaluées jusqu’à 30 jours après l’intervention chirurgicale (telles que la réintubation) et 6 toxicités évaluées jusqu’à 12 mois après la randomisation (telles que l’épanchement pleural et la pneumopathie radique). Deux des événements indésirables, la fibrillation atriale et la pneumonie, ont été inclus dans les deux catégories, selon le moment de survenue de l’événement.

Le FTT moyen postérieur, soit la synthèse de la sévérité cumulée des événements indésirables, était 2,3 fois plus élevé avec la RTMI (39,9) qu’avec la protonthérapie (17,4), rapportent les investigateurs. 

D’après le Dr Simone, l’évaluation du FTT, associée à la réduction significative des événements observée avec la protonthérapie comparativement à la RTMI dans l’étude actuelle, a de la valeur, en particulier dans les « tumeurs malignes à fort enjeu », telles que les cancers de l’œsophage et du poumon.

« Ce sont deux types de cancers parmi un petit groupe de cancers pour lesquels un taux de mortalité lié au traitement est attendu », a-t-il déclaré à Medscape Medical News. « Le fait que la protonthérapie permette de réduire ces toxicités [évaluées à l’aide du FTT chez les patients atteints d’un cancer de l’œsophage] pourrait représenter un bénéfice réel. »

Sollicité pour commenter ces résultats de manière indépendante, Mark Langer, docteur en médecine au Centre de cancérologie Simon du système de santé de l’Université de l’Indiana (IU Health Simon Cancer Center), à Indianapolis, a déclaré que « ce nouveau FTT est très bien ficelé, et il fait honneur aux investigateurs ».

Il a également expliqué que c’est généralement dans l’œsophage que se concentrent les complications, mais que les événements tels que la fibrillation atriale sont importants, car l’œsophage descend jusqu’à l’estomac et passe à côté des poumons et du cœur. « Les investigateurs attirent notre attention sur des morbidités que nous n’avons peut-être pas su reconnaître jusqu’ici », a déclaré le Dr Langer, lui-même radio-oncologue qui n’utilise pas la protonthérapie, étant donné qu’aucune unité dédiée n’a été créée dans l’Indiana.

La réduction de la toxicité est le principal argument en faveur d’une supériorité de la protonthérapie sur la radiothérapie conventionnelle, mais peu de données probantes cliniques sont disponibles à ce jour.

Par exemple, un essai randomisé portant sur le cancer du poumon inopérable, publié il y a deux ans, a démontré que la protonthérapie n’était pas supérieure à la RTMI en termes de réduction des toxicités pulmonaires graves.

« Cet essai a vraiment découragé beaucoup de gens », a commenté le Dr Simone.

Cependant, il a également souligné qu’il a été démontré que la protonthérapie était supérieure à la photonthérapie en termes de toxicité dans diverses études observationnelles, y compris des analyses comparatives rétrospectives multicentriques.

Un essai interrompu prématurément

L’ECR mené par le Dr Lin et ses collègues, qui a débuté en 2012, a affecté de manière aléatoire 145 patients atteints d’un cancer de l’œsophage localement avancé nouvellement diagnostiqué à l’une des deux modalités de l’étude (72 ont fait l’objet d’une RTMI et 73 d’une protonthérapie). Les investigateurs ont permis à une grande variété de patients, y compris des patients présentant un score d’état général du Groupe coopératif d’experts en oncologie de la côte est des États-Unis (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) de 2, des patients présentant différents sites tumoraux, des patients avec des histologies épidermoïdes et d’adénocarcinomes, ainsi que des cas non résécables et potentiellement résécables. Cependant, seuls 107 patients étaient évaluables (61 ayant fait l’objet d’une RTMI et 46 d’une protonthérapie), car l’essai n’a pas rapporté les résultats des patients ayant essuyé un refus de couverture de la part de leur assurance pour la protonthérapie après la randomisation, ainsi que des patients du groupe RTMI qui ont refusé le traitement car ils souhaitaient recevoir la protonthérapie.

Les patients ont reçu 50,4 Gy (Gy équivalent–cobalt, GyECo) et une chimiothérapie concomitante, et 51 patients ont fait l’objet d’une intervention chirurgicale, généralement 8–10 semaines après la radiochimiothérapie.

La liste complète des événements indésirables utilisés pour l’évaluation du FTT des toxicités était la fibrillation atriale, l’infarctus du myocarde, l’épanchement péricardique, l’épanchement pleural, la pneumonie et la pneumopathie radique. En ce qui concerne les complications postopératoires, la liste comprenait : le syndrome de détresse respiratoire aiguë, la fuite anastomotique, la fibrillation atriale, l’embolie pulmonaire, la réintubation, l’accident vasculaire cérébral (AVC) et la pneumonie.

La toxicité la plus fréquente était l’épanchement pleural (survenue chez 24 patients faisant l’objet d’une RTMI et 13 faisant l’objet d’une protonthérapie). La complication postopératoire la plus fréquente était la fibrillation atriale (survenue chez sept patients faisant l’objet d’une RTMI et deux faisant l’objet d’une protonthérapie).

Le Dr Simone a souligné que le fait de combiner ces événements indésirables dans le cadre de l’évaluation du FTT permettait d’obtenir des résultats statistiquement significatifs à partir d’un nombre relativement restreint de participants et d’événements, « sans différences statistiquement manifestes pour [certains] événements individuels ».

Les investigateurs ont souligné le fait que 80 % des patients du groupe protonthérapie ont reçu une protonthérapie avec diffusion passive, une technologie plus ancienne qui augmente l’exposition des tissus normaux, comparativement à la protonthérapie avec modulation d’intensité plus moderne.

L’essai a été interrompu prématurément en raison du début de l’essai de phase III NRG-GI006. L’interruption a eu lieu juste avant la troisième et dernière analyse intermédiaire programmée, qui aurait dépassé le seuil limite pour l’interruption de l’essai (en raison d’un résultat positif au niveau du FTT).

« L’essai randomisé de phase III NRG-GI006, qui a maintenant démarré, devrait établir la comparaison de référence entre la protonthérapie et la RTMI dans le cadre du cancer de l’œsophage », a écrit le Dr Simone dans son éditorial.

L’essai a été appuyé par l’Institut national américain du cancer (National Cancer Institute). Plusieurs auteurs de l’étude ont des liens financiers avec l’industrie pharmaceutique, notamment des fabricants de dispositifs de radiothérapie. Le Dr Simone a signalé des liens financiers avec Varian Medical Systems. Le Dr Langer n’a signalé aucun lien financier pertinent.

L’article a initialement été publié sur Medscape.com.