Phase 2 d’un anti-LPA1 dans la fibrose pulmonaire idiopathique

  • Palmer SM & al.
  • Chest
  • 1 nov. 2018

  • Par Caroline Guignot
  • Résumé d’articles
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À retenir

Selon l’étude de phase 2 parue dans Chest , le ciblage du récepteur LPA1 de l'acide lysophosphatidique par BMS-986020 (600 mg 2 fois/jour) permettrait de limiter le déclin de la capacité vitale forcée (CVF) lié à la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) après 26 semaines, par rapport au placebo. Ces résultats suggèrent aussi une plus forte proportion de personnes sans déclin de la fonction respiratoire parmi les sujets traités, tandis que plusieurs critères d’évaluation secondaires tendaient à être positifs sans atteindre la significativité statistique. En termes de tolérance, BMS-986020 favorise l’élévation dose-dépendante des enzymes hépatiques et a conduit à trois cas de cholécystite ayant nécessité l’arrêt du traitement. Le développement de cet antagoniste des récepteurs LPA1 devrait être poursuivi.

Pourquoi cette étude a-t-elle été menée ?

La FPI reste une maladie assortie d’un pronostic sombre. Malgré la mise à disposition de la pirfénidone et du nintédanib, de nouvelles avancées thérapeutiques sont attendues. Le ciblage du récepteur LPA1 de l'acide lysophosphatidique semble un mécanisme d’action intéressant car il a été décrit comme impliqué dans le recrutement des fibroblastes et la fuite vasculaire caractéristiques de la maladie.

Méthodologie

  • Il s’agissait d’une étude de phase 2 multicentrique qui a comparé plusieurs doses après randomisation dans le cadre d’une comparaison en aveugle versus placebo. Des patients âgés de 40 à 90 ans présentant une FPI (CVF 45-90%, DLCO 30-80%), présentant une modification de la CVF post-bronchodilatateur 2 durant un test de marche ont été recrutés. Ils ont été randomisés (1:1:1) entre un traitement par 600 mg de BMS-986020 administré (1) 1 fois par jour (1/j), (2) 2 fois par jour (2:j) ou par un placebo.
  • Le critère principal d’évaluation était la modification de la CVF à 26 semaines et plusieurs critères secondaires ont été établis (score de fibrose QLF, évolution du résultat du test de marche, DLCO, dyspnée, biomarqueurs sanguins), parallèlement à la tolérance et la sécurité.

Principaux résultats

  • Un total de 143 patients ont été randomisés, dont 108 ont terminé l’étude (13 arrêts pour cause d’évènements indésirables). Ils étaient 71% d’hommes d’âge médian 69 ans et présentaient une CVF médiane de 2,46 litres.

  • Après 26 semaines, les trois groupes présentaient un déclin de la CVF, celui observé sous traitement étant inférieur à celui observé sous placebo, avec une différence significative de la courbe de déclin versus placebo pour le groupe BMS-986020 2/j (p=0,049). Par ailleurs, 38% et 37% des patients sous BMS-986020 1/j et BMS-986020 2/j n’ont pas présenté de déclin significatif durant les 26 semaines, contre 18% de ceux sous placebo.

  • Malgré des tendances positives, aucune différence statistique n’a été observée concernant les critères secondaires d’évaluation.

  • Parmi les biomarqueurs de la fibrose ou de l’inflammation qui ont été dosés, le taux de C3M (représentatif de la dégradation du collagène de type III) était diminué et celui de l’adiponectine augmenté sous BMS-986020 1/j ou 2/j vs placebo.

  • La plupart des patients ont bien toléré le traitement mais certains ont présenté une toxicité hépatobiliaire avec une élévation des transaminases dose-dépendante et une cholécystite nécessitant un arrêt du traitement. Au total, les arrêts pour évènements indésirables ont été de 5% dans le groupe placebo et de 4 et 5% dans les groupes BMS-986020 1/j ou 2/j.

Financement

L’étude a été sponsorisée par Bristol-Myers Squibb.