Pelacarsen : un oligonucléotide antisens dans les maladies cardiovasculaires ?

Depuis quelques années, des acides nucléiques thérapeutiques sont développés pour cibler cette glycoprotéine. Celui dont l’évaluation clinique est la plus avancée est le pelacarsen, un oligonucléotide antisens qui vise à réduire le taux d’apolipoprotéine(a) en interagissant avec son ARN messager, et donc secondairement à réduire le taux de Lp(a)-cholestérol.

Dans une étude de phase 2b récente, le pelacarsen a non seulement permis de réduire les taux de Lp(a)-c, comme attendu, mais a eu aussi un effet significatif plus surprenant sur les taux de LDL-c jusqu’à 26% et celui d'apolipoprotéine B jusque 16 %.

Cependant, les méthodes de dosage du LDL-c en routine ne distinguent pas ce dernier de la Lp(a)-c, si bien que le taux de LDL-c rapporté est en réalité la somme de ces deux entités. Afin de mieux qualifier ce nouvel agent thérapeutique, il était important de savoir si le pelacarsen possède, ou non, un effet physiologique connexe sur le LDL-c, ou si la diminution observée de cette valeur repose uniquement sur la baisse de la fraction de Lp(a).

Deux entités à isoler pour une future médecine personnalisée

Dans une nouvelle analyse parue dans le Journal of the American College of Cardiology, les investigateurs ont utilisé une méthode quantitative alternative, apte à différencier les deux composants.

Ils ont réutilisé les prélèvements issus de l’étude de phase 2B initiale, randomisée, en double aveugle et qui avait inclus 286 patients adultes ayant une maladie cardiovasculaire établie et un taux élevé de Lp(a)-c (≥60 mg/dL ou ≥150 nmol/L). Ils avaient reçu des dosages différents ou un placebo toutes les 4 semaines et avaient été suivis durant 12 mois.

Cette étude avait montré que les taux médians de Lp(a), initialement compris entre 204,5 et 246,6 nmol/L avaient atteint des valeurs d’autant plus basses que la dose administrée était élevée (entre -35% chez ceux ayant reçu 20 mg toutes les 4 semaines à -72% chez ceux ayant reçu 60 mg toutes les 4 semaines et -80 % quand la posologie de 20 mg était hebdomadaire).

Dans ce nouveau travail, la réduction dose-dépendante de la Lp(a)-c était directement corrélée à celle de la concentration molaire en Lp(a). Les taux de LDL-c à l’inclusion étaient en réalité de 13 à 16 mg/dL plus bas que le LDL-c mesuré par les méthodes de routine.

À l’heure où la médecine est de plus en plus personnalisée, la capacité à distinguer les contributions de la Lp(a)-c et du LDL-c semblent importante pour orienter de futures stratégies cliniques. Dans le cas présent, la question de la pertinence de l’introduction ou de l’augmentation des posologies d’hypolipémiants pourrait ne pas convenir.

En tout état de cause, le pelacarsen permet de diminuer le taux de Lp(a)-c et n’a, après correction, qu’une influence faible voire nulle sur le taux de LDL-c pris isolément. Chez les patients présentant une Lp(a)-c élevée, le LDL-c corrigé pourrait être utilisé pour refléter plus fidèlement les modifications du LDL-c que le LDL-c rapporté en laboratoire ou la formule de Dahlén.