Où on essaie du candésartan pour prévenir la cardiotoxicité liée au trastuzumab

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Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé dirigé contre le récepteur du facteur de croissance épidermique humain de type 2 (HER2). Il améliore la survie globale des cancers du sein HER2 positif mais peut entraîner une dysfonction cardiaque parfois préoccupante, notamment chez les femmes traitées antérieurement ou concomitamment par une chimiothérapie (CT) à base d'anthracyclines. Cette dysfonction se traduit par une atteinte de la fonction ventriculaire gauche avec baisse de la fraction d'éjection (FEVG).

Le maintien ou la réintroduction du trastuzumab sont alors très problématiques. Différentes approches thérapeutiques ont été proposées, visant à limiter les effets cardiotoxiques des anthracyclines : drogues bloquant les récepteurs de l'angiotensine II, inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ou encore bétabloquants.

Sur un autre plan, des marqueurs cardiaques tels que le peptide natriurétique pro B N terminal (NT-pro BNP) ou les troponines cardiaques (hs-TnT) pourraient constituer des marqueurs spécifiques et sensibles de l'atteinte myocardique, voire des facteurs pronostiques.

Il est enfin possible qu'une susceptibilité génétique intervienne et l'analyse des polymorphismes nucléotidiques de la région HER2 pourrait être utile, les premiers résultats étant cependant en apparence contradictoires.

Etude multicentrique randomisée vs placebo chez des patientes traitées pour cancer du sein

Une étude multicentrique, en double aveugle avec placebo, contrôlée, a été initiée chez des patientes traitées pour cancer du sein à un stade précoce par anthracyclines puis par trastuzumab afin de déterminer si un traitement par inhibiteur des récepteurs de l'angiotensine II pouvait prévenir ou réduire la cardiotoxicité liée au trastuzumab. Elle a aussi porté sur la valeur prédictive des biomarqueurs cardiaques et des variabilités génétiques germinales ERB2. Ce travail a été conduit dans 19 hôpitaux hollandais, avec randomisation en 2 groupes : candésartan ou placebo, débutés dans les 3 semaines suivant le dernier cycle de CT. Toutes les participantes étaient âgées de 18 ans au moins, atteintes d'un cancer du sein HER2 + à un stade précoce, en bon état général, avec une FEVG, mesurée par échocardiographie ou méthode isotopique dépassant 50 %. La fonction rénale, thyroïdienne et la pression artérielle étaient normales et la 1ère injection de trastuzumab avait été effectuée dans les 3 semaines suivant la dernière perfusion d'anthracyclines.

Les critères d'exclusion à l'entrée dans l'étude étaient multiples : insuffisance cardiaque avérée, co morbidité majeure, grossesse ou allaitement, radiothérapie médiastinale antérieure…La randomisation a été centralisée et dans un rapport 1 :1, soit candésartan à la posologie initiale de 16 mg/j portée secondairement à 32 mg/j, soit placebo à l'identique. Un bilan cardiaque complet, incluant la mesure de la FEVG, la classification NYAH et les effets secondaires a été effectué lors de la 1ère perfusion de trastuzumab, puis très régulièrement jusqu' à la 92esemaine. Durant ce suivi, le trastuzumab a été administré toutes les 3 semaines pendant 52 semaines, soit isolément, soit en association avec des taxanes. Le critère majeur d'évaluation retenu était une baisse de 15 %, voire davantage de la FEVG ou à moins de 45 % en valeur absolue, soit durant le traitement, soit 40 semaines après son arrêt. Les critères secondaires consistaient en l'analyse des marqueurs NT-pro BNP et hs-TnT ainsi que dans celle des variations génétiques germinales ERB2. Tous les calculs ont été effectués en intention de traiter. Plusieurs facteurs pronostiques (âge, données de départ, antécédents personnels et familiaux…) ont été intégrés dans un modèle de...