MICI et traitements actuels

Nathalie Barrès
Résumé d’article
18 août 2020

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Ces dernières années, une meilleure compréhension de la physiopathologie des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) a contribué à l’enrichissement de l’arsenal thérapeutique de ces pathologies. Si les anti-TNF restent encore actuellement la référence dans les formes modérées à sévères de la maladie, de nouveaux traitements permettent de répondre aux patients en perte de réponse thérapeutique, en échec ou intolérants à ces molécules. Ainsi, actuellement 4 classes thérapeutiques sont disponibles dans les MICI : les anti-TNF et leurs biosimilaires, les anti-intégrines, les anti-IL12/23 et les inhibiteurs de Janus kinase. Une 5^e classe, les modulateurs de la S1P, est en cours de développement.

Les anti-intégrines

Ces molécules agissent sur le recrutement lymphocytaire pathologique et la migration de ces lymphocytes vers les sites inflammatoires. Pour l’instant un seul anticorps monoclonal humanisé a eu une autorisation de mise sur le marché (AMM), le védolizumab IV (traitement administré à l’hôpital) est indiqué dans le traitement de la rectocolite hémorragique (RCH) et de la maladie de Crohn (MC) chez les patients réfractaires ou intolérants aux traitements conventionnels. Ce traitement cible spécifiquement les intégrines alpha 4 bêta 7 présentes sur les lymphocytes T de l’intestin. Le programme GEMINI est associé au développement clinique de cette molécule. D’autres anti-intégrines sont actuellement en développement, notamment l’étrolizumab SC - un anticorps monoclonal humanisé sélectif qui se lie à la sous-unité bêta 7 de l’intégrine alpha 4 bêta 7 et alpha E bêta 7. Deux études de phase III de grande envergure (essais BERGAMOT) sont actuellement en cours dans la MC modérée à sévère.

Anti-interleukines IL-12/IL-23

Ces anticorps monoclonaux inhibent l’activité des cytokines pro-inflammatoires en ciblant spécifiquement les unités p40 et p35 de l’IL-12 et p19 et p40 de l’IL-23 qui interviennent dans la différenciation des lymphocytes T CD4+ en lymphocytes Th1 et Th17 identifiés comme des acteurs importants de la physiopathologie des MICI. Seul l’ustekinumab IV avec relais en SC a actuellement une AMM dans le traitement de la MC modérée à sévère et récemment dans la RCH, dans les deux cas chez les patients réfractaires ou intolérants aux anti-TNF. Des anti-interleukines sélectives de l’unité p19 de l’IL-23 sont actuellement en cours de développement dans les MICI. Des études de phase III -programme UNITI- ont montré son efficacité dans la MC et l’étude UNIFI dans la RCH. Des essais de phase III sont également en cours avec le risankizumab dans la MC et la RCH, un anticorps monoclonal humanisé IgG1 qui se lie de manière sélective à l’unité p19 de l’IL-23.

Les inhibiteurs Janus kinase (JAK) :

Ces molécules bloquent simultanément plusieurs cytokines et plusieurs voies de l’inflammation. Le tofacitinib VO est non sélectif, il inhibe la JAK1, JAK2, JAK3 et induit une immunosuppression importante. Le plan de développement OCTAVE a abouti à une AMM dans la RCH active modérée à sévère chez les sujets réfractaires ou intolérants au traitement conventionnel ou à un agent biologique. Le filgotinib et l’upadacitinib sont des inhibiteurs spécifiques de la JAK1. Des essais de phase III sont en cours actuellement avec ces deux molécules dans la MC et la RCH.

Inhibiteurs de phosphodiestérase 4

Apremilast est l’un des représentants de cette classe qui a démontré son efficacité pour la rémission clinique et la cicatrisation de la muqueuse dans une étude de phase II chez les patients souffrant de RCH.

Modulateurs des récepteurs de la sphingosine-1-phosphate (S1P)

Ces molécules interviennent dans la séquestration des lymphocytes dans les ganglions lymphatiques et leur migration dans la circulation. L’ozanimod a été évalué par des essais de phase II dans la RCH et la MC.

Biosimilaires des anti-TNF

Les biosimilaires de l’infliximab sont disponibles en France pour traiter les patients souffrant de MICI et ceux de l’adalimumab sont en cours d’évaluation.

Ainsi, en France, quatre classes thérapeutiques sont actuellement disponibles pour traiter les MICI : les anti-TNF et le biosimilaire de l’infliximab, les anti-intégrines (védolizumab, IV), les anti-interleukines 12/23 (ustekinumab, IV, SC) et les inhibiteurs des JAK (tofacitinib VO) et d’autres classes sont en cours de développement.