Mélanome : l’ajout d’un IDO1 n’améliore pas l’efficacité d’un inhibiteur de checkpoint immunitaire

  • Lancet Oncol

  • Par Nathalie Barrès
  • Actualités médicales
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À retenir 

  • Les résultats de deux études de phase 1-2 en ouvert chez des patients souffrant de mélanome avancé, traités par la combinaison d’un IDO1 et d’un anti-PD1 epacadostat-pembrolizumab (ECHO-202) ou epacadostat-nivolumab (ECHO-204), étaient prometteurs : 56-65% des patients atteignaient l’objectif ce qui était nettement mieux que lors de l’utilisation de ces traitements en monothérapie.
  • Mais l’étude ECHO-301/KEYNOTE-252 évaluant l’association epacadostat-pembrolizumab versus placebo-pembrolizumab montre par un essai randomisé de grande envergure qu’il n’y aurait pas de bénéfice à ajouter un agent immunitaire autre qu’un anti-CTLA-4 à un inhibiteur du checkpoint immunitaire anti-PD-1.
  • Cette étude a été arrêtée précocement et les analyses intermédiaires ont servi d’analyses finales.

Pourquoi cette étude est intéressante ?

Le développement des immunothérapies et notamment des inhibiteurs des checkpoints immunitaires ciblant le PD-1, PD-L1 et le CTLA-4 ont fondamentalement modifié la prise en charge du mélanome avancé. L’ipilimumab (inhibiteur CTLA-4) a été le premier traitement de ce groupe à montrer une amélioration de la survie globale dans le mélanome avancé, mais avec un certain nombre d’évènements indésirables. La combinaison nivolumab (anti- PD1) à l’ipilimumab a montré un intérêt sur la survie sans progression et la survie globale par rapport à l’un ou l’autre de ces traitements en monothérapie. Il était intéressant d’évaluer l’intérêt d’autres associations (anti-PD1 et IDO1) compte tenu des résultats des études de phase 1-2 pour ce cancer.

Méthodologie

Cette étude internationale de phase 3 est un essai randomisé, contrôlé versus placebo et mené en double aveugle, en groupes parallèles. Les patients inclus devaient avoir 18 ans ou plus, présenter un mélanome non résécable de stade III ou IV non précédemment traité par inhibiteurs du checkpoint immunitaire PD-1 ou PD-L1 et présenter un statut de performance ECOG de 0 ou 1. Les patients ont été stratifiés selon l’expression PD-L1 et BRAFN600, afin de recevoir 100 mg d’epacadostat deux fois par jour plus une injection intraveineuse de pembrolizumab 200 mg toutes les 3 semaines, ou un placebo plus du pembrolizumab jusqu’à 2 ans.

Principaux résultats

Entre le 21 juin 2016 et le 7 août 2017, 706 sujets ont été randomisés pour recevoir soit l’association epacadostat-pembrolizumab (n=354) soit l’association placebo-pembrolizumab (n=352). Le suivi moyen était de 12,4 mois. 

Aucune différence significative n’a été mise en évidence entre les groupes de traitement en ce qui concerne la survie sans progression (valeur médiane de 4,7 mois dans le groupe epacadostat-pembrolizumab versus 4,9 mois pour le groupe placebo-pembrolizumab, p=0,52) ou la survie globale (HR 1,13, p=0,81).

L’événement indésirable de grade 3 le plus fréquent était l’augmentation des lipases (4% des patients étaient concernés dans le groupe epacadostat-pembrolizumab vs 3% dans le second groupe). Au total, respectivement 10 et 9% des patients du groupe epacadostat-pembrolizumab et placebo-pembrolizumab ont eu des évènements indésirables graves. Aucun décès lié au traitement n’est survenu dans les deux groupes. Lorsque l’étude a été réalisée, les connaissances concernant l’activité des inhibiteurs IDO1 sur le mélanome étaient très limitées, ce qui peut en partie expliquer les résultats négatifs.

Financements

Étude financée par Merck Sharp & Dohme.