MDS : La neurogénétique pour les nuls

  • Dr Christian Geny

  • JIM Actualités des congrès
L'accès à l'intégralité du contenu de ce site est reservé uniquement aux professionnels de santé disposant d'un compte. L'accès à l'intégralité du contenu de ce site est reservé uniquement aux professionnels de santé disposant d'un compte.

Les avancées des techniques de diagnostic génétique ont été majeures au cours de cette dernière décennie laissant de nombreux cliniciens sur le quai avec leurs connaissances de bases. Comme ces examens deviennent de plus en plus accessibles, il est nécessaire de mettre à jours nos connaissances pour pouvoir exploiter ces résultats. En, effet l'identification d'une anomalie génétique ne signifie pas que celle-ci soit responsable des symptômes présentés par nos patients. A Nice, nous avons eu la chance de bénéficier de l'expertise de 2 neurogénéticiens.
Nous disposons actuellement de quatre techniques : analyse d'un gène ciblé, panel de gènes, étude de l'exome, étude du génome entier. Quelles sont les principales anomalies génétiques retrouvées ? La plus fréquente est une « missense mutation », responsable d'un remplacement d'une base par une autre non forcément pathogène. La mutation « non-sens » produit un codon stop interrompant la transcription du gène. La mutation « variant d'épissage » va modifier l'épissage du gène. L'insertion et la délétion d'un gène est le plus souvent pathogène. Enfin, le dernier type entraine des modifications structurales.

Quelle technique choisir ? S'il s'agit d'une maladie d'expansion de triplets : aucune de ces techniques n'a d'intérêt car l'expansion des triplets ne sera pas détectée. Il faudra utiliser une technique d'électrophorèse.

La recherche répétée de mutations de différents gènes est fastidieuse car un même phénotype clinique peut être associé à des nombreuses mutations.

L'étude du panel de gènes est une avancée importante car le coût a beaucoup diminué. Dans le cas des mouvements anormaux, on peut ainsi rechercher 127 mutations sur un seul prélèvement.
L'étude de l'exome se concentre sur les régions codantes exposant à ne pas détecter des relatively short reading.

Ces 2 dernières techniques (étude du panel de gènes et de l'exome) permettent d'identifier de nouvelles mutations lorsque l'on possède des prélèvements des parents. Ainsi, en ce qui concerne le parkinson, avec la technique initiale de Sanger, on a identifié 10 gènes en 15 ans et, avec l'étude de l'exome, 13 nouveaux gènes en 8 ans. L'imputabilité d'une anomalie génétique nécessite beaucoup de prudence. Il faut vérifier la fréquence du variant dans des bases de données mises régulièrement à jour. Le variant peut être considéré comme pathogène si il est présent dans moins de 1 % des cas quand le gène est récessif et dans 0,1 % des cas si le gène est dominant. Il faut ensuite utiliser un algorithme, puis faire une analyse de ségrégation avec des prélèvements chez les parents et analyser la fonction du gène dans des modèles pathogéniques.