Maladie d’Alzheimer et syndromes apparentés : où en est-on ?

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Lon Schneider fait un tour d’horizon sur les molécules en cours de développement et les évolutions de la recherche dans la maladie d’Alzheimer et les syndromes apparentés.

Les anticorps monoclonaux ciblant le peptide bêta-amyloïde

  • Quatre anticorps monoclonaux dirigés contre le peptide bêta-amyloïde sont en cours de développement. Le crénézumab et le ganténérumab ciblent les fibres et les plaques amyloïdes. Leur développement se poursuit malgré de premiers résultats négatifs en phase 2 et 3.
  • Le crénézumab est actuellement testé dans un essai de phase 3, chez des patients en stade précoce ou prodromal (pré-démentiel) de la maladie d’Alzheimer à des doses plus élevées que celles précédemment utilisées.
  • Le ganténérumab est en cours d’évaluation dans un essai de phase 3 chez des patients en phase précoce de la maladie sur une période de 2 ans.
  • L’aducanumab est un autre anticorps monoclonal ciblant les fibres amyloïdes. Il a été testé à dose croissante chez des patients présentant des troubles cognitifs légers ou en phase précoce de maladie d’Alzheimer et a permis de réduire les plaques amyloïdes sur une période de 6 mois à 1 an, avec un effet dose-réponse important. Mais l’amélioration s’est montrée beaucoup moins nette au plan clinique (1). Deux études pivots de phase 3 ayant inclus 1.350 patients sont en cours, avec des doses personnalisées en fonction du statut APOE e4.
  • Le solanézumab se distingue des autres anticorps monoclonaux par le fait qu’il cible préférentiellement les monomères solubles du peptide bêta-amyloïde présents dans le sang et le liquide céphalo-rachidien avant qu’ils ne s’agrègent en plaques. Les deux premiers essais de phase 3 menés sur 18 mois auprès de plus de 2.000 patients atteints d’une forme légère de la maladie d’Alzheimer n’ont pu apporter d’amélioration significative sur le déclin cognitif par rapport au placebo (2). Les évaluations se poursuivent chez des patients en stade préclinique, prodromal ou atteints de formes génétiques dominantes de la maladie.

Les inhibiteurs de l’enzyme de clivage du précurseur bêta-amyloïde

  • De grands espoirs sont fondés sur ces inhibiteurs qui empêchent le clivage de l’Amyloid Protein Precursor (APP) et la formation des peptides bêta-amyloïdes. Plusieurs sont en cours de développement et ont permis d’obtenir de fortes réductions (80%) du niveau de peptide bêta-amyloïde dans le LCR (3).
  • Deux essais de phase 2 et 3 sont en cours pour évaluer le verubecestat chez 2.221 patients atteints de formes légères à modérées de la maladie d’Alzheimer d’une part et chez environ 1.500 patients en sta...