Maladie d’Alzheimer et syndromes apparentés : où en est-on ?

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Lon Schneider fait un tour d’horizon sur les molécules en cours de développement et les évolutions de la recherche dans la maladie d’Alzheimer et les syndromes apparentés.

Les anticorps monoclonaux ciblant le peptide bêta-amyloïde

  • Quatre anticorps monoclonaux dirigés contre le peptide bêta-amyloïde sont en cours de développement. Le crénézumab et le ganténérumab ciblent les fibres et les plaques amyloïdes. Leur développement se poursuit malgré de premiers résultats négatifs en phase 2 et 3.
  • Le crénézumab est actuellement testé dans un essai de phase 3, chez des patients en stade précoce ou prodromal (pré-démentiel) de la maladie d’Alzheimer à des doses plus élevées que celles précédemment utilisées.
  • Le ganténérumab est en cours d’évaluation dans un essai de phase 3 chez des patients en phase précoce de la maladie sur une période de 2 ans.
  • L’aducanumab est un autre anticorps monoclonal ciblant les fibres amyloïdes. Il a été testé à dose croissante chez des patients présentant des troubles cognitifs légers ou en phase précoce de maladie d’Alzheimer et a permis de réduire les plaques amyloïdes sur une période de 6 mois à 1 an, avec un effet dose-réponse important. Mais l’amélioration s’est montrée beaucoup moins nette au plan clinique (1). Deux études pivots de phase 3 ayant inclus 1.350 patients sont en cours, avec des doses personnalisées en fonction du statut APOE e4.
  • Le solanézumab se distingue des autres anticorps monoclonaux par le fait qu’il cible préférentiellement les monomères solubles du peptide bêta-amyloïde présents dans le sang et le liquide céphalo-rachidien avant qu’ils ne s’agrègent en plaques. Les deux premiers essais de phase 3 menés sur 18 mois auprès de plus de 2.000 patients atteints d’une forme légère de la maladie d’Alzheimer n’ont pu apporter d’amélioration significative sur le déclin cognitif par rapport au placebo (2). Les évaluations se poursuivent chez des patients en stade préclinique, prodromal ou atteints de formes génétiques dominantes de la maladie.

Les inhibiteurs de l’enzyme de clivage du précurseur bêta-amyloïde

  • De grands espoirs sont fondés sur ces inhibiteurs qui empêchent le clivage de l’Amyloid Protein Precursor (APP) et la formation des peptides bêta-amyloïdes. Plusieurs sont en cours de développement et ont permis d’obtenir de fortes réductions (>80%) du niveau de peptide bêta-amyloïde dans le LCR (3).
  • Deux essais de phase 2 et 3 sont en cours pour évaluer le verubecestat chez 2.221 patients atteints de formes légères à modérées de la maladie d’Alzheimer d’une part et chez environ 1.500 patients en stade prodromal d’autre part (4).

Les anti-aggrégants de la protéine Tau

  • Le leuco-methylthioninium bis est le premier de cette classe à avoir été testé dans un essai de phase 3, mais il n’a pas montré d’efficacité chez les patients atteints de formes légères à modérées de maladie d’Alzheimer traités durant 15 mois (5). Plusieurs vaccins ou anticorps dirigés contre la protéine Tau arrivent actuellement en phase 2.

Autres molécules

  • D’autres molécules ont échoué à démontrer leur efficacité au cours de l’année écoulée comme l’encénicline et la nélonicline (deux agonistes du récepteur nicotinique alpha7 à l’acétylcholine) (6-8), ou encore l’idalopiridine, un antagoniste des récepteurs 5HT6.

Les approches préventives

  • Deux essais sont en cours dans la prévention de la maladie d’Alzheimer à transmission autosomique dominante, l’un avec le crénézumab et l’autre avec une association d’un inhibiteur du clivage de l’APP et d’un anticorps monoconal ciblant le peptide bêta-amyloïde (ganténérumab ou solanézumab). Un essai est en cours pour évaluer le traitement par anticorps anti-béta-amyloïde chez des patients atteints de maladie d’Alzheimer non symptomatique.
  • Deux autres essais ont été lancés en 2016 chez des sujets asymptomatiques, mais à risque de maladie d’Alzheimer du fait de leurs antécédents familiaux, de leur génotype APOE e4 ou de la présence de biomarqueurs du peptide bêta-amyloïde. Dans l’un, les participants sont randomisés pour recevoir  un inhibiteur de l’enzyme de clivage de l’APP par voie orale ou un placebo et seront suivis durant 4,5 ans. L’autre essai évaluera la capacité à retarder la survenue des troubles cognitifs d’un vaccin anti-bêta-amyloïde (CAD106) ou d’un inhibiteur de l’enzyme de clivage de l’APP (CNP520).

Évolution des modalités d’évaluation

Il est à noter que les essais cliniques portant sur les stades précoces de la maladie d’Alzheimer bénéficient aujourd’hui de plus larges effectifs (1.300 à 2.200 patients) et de suivis de plus longue durée (4 ans et plus). Une démarche indispensable pour observer un effet alors que le déclin cognitif apparaît très lentement en début de maladie.

Par ailleurs, l’hétérogénéité de la maladie incite à utiliser différents marqueurs pour évaluer les résultats d’essai : la TEP-Tau est de plus en plus associée à l’imagerie amyloïde, aux biomarqueurs du LCR et à l’IRM. Les différentes formes de la maladie nécessiteront sans doute aussi une approche thérapeutique multiple qui devra être prise en compte dans les essais de phase 3.