Ménopause : le fezolinetant, traitement ciblé non hormonal efficace contre les troubles vasomoteurs

Pourquoi est-ce important ?

La prise en charge des TVM liés à la ménopause repose essentiellement sur l'hormonothérapie, qui reste contre-indiquée ou inadaptée à certaines situations cliniques. Des alternatives non estroprogestatives sont à l’étude. Parmi elles, le fezolinetant qui est un antagoniste sélectif du récepteur de la neurokinine-3 (NK3R) : ce récepteur est lié au système neuroendocrine kisspeptine / neurokinine B / dynorphine (KNDy), situé en amont des neurones à GnRH (GonadoReleasing Hormone) et impliqué dans la thermorégulation. Les oestrogènes régulent cette activité, mais durant la périménopause, la diminution de leur taux conduit à l’apparition de bouffées de chaleur. Le fezolinetant permettrait de contrer ce phénomène. Les résultats des essais de phase 2 ont montré que la molécule réduisait la fréquence et la sévérité des TVM et ont motivé la mise en place de plusieurs études cliniques de phase 3.

Méthodologie

SKYLIGHT 2 est une étude clinique de phase 3 contrôlée qui a recruté des femmes de 40 à 65 ans dont la ménopause était confirmée biologiquement et qui présentaient entre 7 TVM modérés et 21 TVM sévères par jour. Elles ont été randomisées (1:1:1) entre fezolinetant 30mg, fezolinetant 45mg et placebo pendant 52 semaines. À l’issue des 12 premières semaines, celles qui étaient sous placebo ont été randomisées entre l’un des deux autres groupes de traitement actif. Les TVM étaient recensés à l'aide d'un journal électronique rempli quotidiennement par les participantes. Les co-critères primaires d'évaluation es étaient la modification de la fréquence et de la sévérité quotidienne des TVM par semaine aux semaines 4 et 12.

Principaux résultats

Au total, 501 femmes ont été recrutées dans l’étude (âge moyen 54,3 ans, indice de masse corporelle moyen 28 kg/m², ancienneté moyenne des TVM 80 mois).

Le fezolinetant 30 mg a réduit la fréquence moyenne quotidienne des TVM de 11,23 à 5,79 à l’issue de la 4e semaine, et à 4,80 à la 12e semaine. Ces valeurs étaient de 11,79, 5,67 et 4,49 respectivement dans le groupe fezolinetant 45mg, contre 11,59 à J0, 8,08 à S4 et 6,73 à S12 sous placebo. Ainsi, le fezolinetant 30mg et le fezolinetant 45mg ont significativement amélioré la fréquence des troubles par rapport au placebo à la semaine 4 comme à la semaine 12 (respectivement -51,60% et -64,27% à la 4e semaine vs -33,60% sous placebo, p<0,001 pour les deux ; -58,64% et –64,27% vs -45,35% à la 12e semaine, p<0,001pour les deux). De la même façon, la sévérité était également significativement  plus faible à l’issue des deux périodes d’observation dans les groupes fezolinetant 30mg et 45mg (-0,15 et -0,29 versus placebo à S4; -0,16 et -0,29 versus placebo à S12). L’amélioration de la fréquence et de la sévérité des TVM était maintenue jusqu'à la 52è semaine.

Des événements indésirables ont été rapportés chez respectivement 40%, 36% et 32% des femmes sous fezolinetant 30mg, fezolinetant 45mg ou sous placebo.

Les évènements les plus fréquemment rapportés étaient les céphalées (3%, 4% et 2% respectivement). Les évènements graves ayant conduit à l’arrêt du traitement ont concerné 1%, 3% et 1% des femmes (fatigue, douleurs oropharyngées, alexithymie, arthralgie, troubles gastrointestinaux et augmentation biologique des ALAT dans les groupes sous fezolinetant).

Financement

Cette étude a été sponsorisée par Astellas Pharma Inc.