Levothyrox® nouvelle formule : pourquoi plus de 200 sujets ont été nécessaires pour démontrer la bioéquivalence ?


  • Fanny Le Brun
  • Actualités Médicales

Pour rappel, en mars 2017, à la demande des autorités de santé françaises, une nouvelle formule de Levothyrox® a été commercialisée pour remplacer l’ancienne formulation qui n’était pas suffisamment stable. Seuls les excipients ont été modifiés et la bioéquivalence entre les 2 formules a été démontrée conformément aux recommandations européennes. Pourtant, des évènements indésirables ont été rapportés chez plusieurs milliers de patients lors du passage à la nouvelle formule et aujourd’hui, la bioéquivalence entre ces 2 médicaments est remise en question…

Les défenseurs du Levothyrox® nouvelle formule considèrent que la bioéquivalence moyenne entre les 2 formules (ancienne et nouvelle) est établie de façon robuste en avançant 2 arguments :

  • L’étude de bioéquivalence a inclus un grand nombre de sujets (n=204).
  • L’intervalle classiquement approuvé pour conclure à une bioéquivalence a été réduit de 0,80-1,25 à 0,90-1,11 pour tenir compte du fait que ce sont des médicaments à marge thérapeutique étroite.

Cependant, une publication récente (Concordet D et al. Clin Pharmacokinet. 2019 Aug 21) relance la polémique en posant la question suivante : pourquoi plus de 200 sujets ont été nécessaires pour démontrer la bioéquivalence entre les 2 formules de Levothyrox® ?

En effet, l’équipe de Concordet et al. considère au contraire que le fait d’avoir enrôlé beaucoup plus de patients qu’habituellement pour une étude de bioéquivalence moyenne (généralement 24-36 patients) ne fait pas ressortir la variabilité intra-individuelle et annule la précaution prise dans les recommandations européennes de réduire l’intervalle de bioéquivalence pour les médicaments ayant une marge thérapeutique étroite. Les auteurs de cette nouvelle publication considèrent que l’inclusion d’un échantillon de sujets bien plus important que d’ordinaire laisse penser que le laboratoire présumait qu’un nombre important de sujets serait nécessaire pour démontrer la bioéquivalence moyenne. On peut alors se demander si avec une taille d’échantillon habituelle de 24 à 36 sujets la bioéquivalence moyenne entre les 2 formules auraient été démontrée…

Cette publication fait suite au fait que certains auteurs avaient déjà souligné que, dans l’étude ayant démontré la bioéquivalence moyenne entre les 2 formules de Levothyrox®, près de 70% des 204 volontaires sains enrôlés étaient en dehors de l’intervalle sélectionné pour déterminer la bioéquivalence. A peu près autant se situaient au-dessus et au-dessous : le simple fait d’avoir effectué la moyenne a donc fait disparaître cette dispersion qui traduit des réponses individuelles différentes. Cette observation pose question sur la possibilité de switcher ces 2 formulations… En effet, si une étude de bioéquivalence moyenne indique qu’un produit peut être prescrit à la place d’un autre en initiation de traitement, il semblerait que cela ne soit pas forcément suffisant pour conclure qu’un produit peut être switché par un autre chez un patient déjà sous traitement… Dans ce dernier cas, une étude de bioéquivalence individuelle semble nécessaire pour s’assurer que chaque individu sera exposé de la même manière avec les 2 formulations.