Les ultrasons focalisés, futur outil thérapeutique de la maladie d'Alzheimer ?

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La physiopathologie de la maladie d'Alzheimer repose sur l'hypothèse de la cascade amyloïde, dans laquelle des plaques amyloïdes extracellulaires et des agrégats intracellulaires de protéines Tau s'accumulent. Elle repose aussi sur l'enchevêtrement neurofibrillaire et la dégénérescence des neurones cholinergiques au niveau de la partie basale du cerveau.
Les traitements indiqués dans le traitement de la maladie d'Alzheimer sont des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase et des antagonistes du récepteur NMDA. Des candidats médicaments ciblant la protéine bêta-amyloïde sont actuellement en développement : il s'agit d'approches d'immunothérapie passive ou active, ou de molécules ciblant les gamma-sécrétases et les bêta-sécrétases impliquées dans la cascade amyloïde. Mais pour l'heure, les résultats des études cliniques conduites avec des agents immunobiologiques restent décevantes, essentiellement du fait d'une difficulté à passer la barrière hémato-encéphalique (BHE).

Le rôle clé de la BHE

La BHE joue un rôle clé pour l'homéostasie cérébrale. Des travaux suggèrent que son altération est impliquée dans la pathogenèse de la maladie d'Alzheimer. En imagerie TEP, une diminution du métabolisme du glucose est observée dans les régions concentrant les protéines bêta-amyloïdes et Tau. Certaines études décrivent aussi une perturbation de l'intégrité de la BHE chez les sujets présentant des troubles cognitifs légers. En revanche, d'autres travaux ont des conclusions contradictoires en décrivant une barrière intacte. En conclusion, il reste difficile de dire si les troubles de la perméabilité de la BHE sont une cause ou une conséquence de la maladie d'Alzheimer. La franchir dans un objectif thérapeutique reste une gageure : plusieurs tentatives ont été conduites utilisant l'injection intra-artérielle de mannitol, la thermothérapie interstitielle par laser ou la CED (Convection-Enhanced Delivery) fonctionnant grâce à un gradient de pression. Des anticorps bispécifiques ou divalents sont également développés afin de passer la BHE pour cibler ensuite les mécanismes pathogènes de la maladie.

L'approche des ultrasons focalisés guidés par résonance magnétique
Jusque récemment, les techniques d'ultrasons étaient difficiles à utiliser sur des cibles intracrâniennes. Depuis, les évolutions technologiques permettent de cibler des zones très précises du crâne sans risque pour le tissu cérébral, et notamment sans risque d'augmentation thermique. Ainsi, les techniques d'ultrasons focalisés guidés par résonance magnétique (MRgFUS) ont déjà fait la preuve de leur concept dans le tremblement essentiel ou dans certaines douleurs neuropathiques chroniques. Dans le tremblement essentiel, un essai clinique randomisé récent montre leur efficacité et leur sécurité, tout en permettant d'éviter une chirurgie ouverte.
L'utilisation de cette technique permet de favoriser l'ouverture transitoire de la BHE et ainsi de favoriser le passage de médicaments. Pour ce faire, des microbulles sont souvent injectées en IV : leur oscillation sous l'influence des UV favorise le phénomène de cavitation, qui correspond à une augmentation de la perméabilité capillaire et à l'ouverture des jonctions serrées des cellules endothéliales. Aucune lésion permanente de la BHE n'a été mise en évidence sur différents modèles animaux.

Ultrasons focalisés et maladie d'Alzheimer

L'efficacité de la MRgFUS pour faciliter le passage de traitements d'immunothérapie à travers la BHE a été décrite dans des modèles animaux de la maladie d'Alzheimer : l'application de la technique favorisait la délivrance intracrânienne de l'agent thérapeutique expérimental et réduisait les plaques amyloïdes. Pour atteindre un bénéfice similaire, les posologies à injecter au niveau intracrânien étaient dix fois moindres que celles devant être administrées en IV. Par ailleurs, certaines études suggèrent que durant ces expérimentations, l'activité d'anticorps endogènes IgG et IgM serait accrue et conduirait à une réponse inflammatoire innée contre les plaques amyloïdes.

Des données animales aux expérimentations cliniques
Deux questions principales devront être résolues dans la perspective d'une expérimentation humaine : la première est de connaître l'impact de cette technique sur les protéines Tau, car les données ont été focalisées pour l'heure sur les protéines bêta-amyloïdes. La seconde concerne l'influence de la maladie elle-même sur la capacité d'ouverture et de fermeture de la BHE et sur le risque hémorragique lors d'une procédure unique ou répétée.