Les mutations germinales constituent une « source précieuse » d’informations sur le cancer de la prostate


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Les tests de dépistage des mutations germinales revêtent une importance de plus en plus essentielle dans le cadre de l’évaluation, de la prise en charge et du traitement du cancer de la prostate. Une fois identifiées, les mutations génétiques pertinentes peuvent signaler aux médecins les patients qui présentent un risque élevé de maladie ou, lorsqu’une maladie métastatique est déjà présente, permettre d’orienter les patients vers les thérapies de précision les plus susceptibles de leur apporter un bénéfice. Cependant, afin de tirer pleinement profit des tests de dépistage des mutations germinales, il est nécessaire de toujours connaître les données les plus récentes, ce qui peut être difficile pour les cliniciens étant donné la rapidité des avancées dans ce domaine.

L’annonce d’un état des lieux des avancées en matière de tests de dépistage des mutations germinales lors de l’édition 2019 de la Conférence de consensus de Philadelphie sur le cancer de la prostate (Philadelphia Prostate Cancer Consensus Conference), afin de fournir aux cliniciens des recommandations relatives à leur utilisation, était donc bienvenue. Maintenant que ces recommandations sont disponibles dans la revue Journal of Clinical Oncology, Medscape a contacté l’auteure principale Veda Giri, docteure en médecine, maître de conférence en oncologie médicale, biologie du cancer et urologie, et directrice de l’évaluation du risque de cancer et de génétique clinique du cancer au Centre de cancérologie Sidney Kimmel (Sidney Kimmel Cancer Center) de l’Université Thomas Jefferson (Thomas Jefferson University), à Philadelphie, pour mettre avant les éléments essentiels que doivent connaître les cliniciens. Cet entretien a été modifié pour plus de clarté et pour en réduire la longueur.

Medscape : Pourquoi avez-vous décidé de formuler ces recommandations maintenant ?

Dre Giri : Les tests de dépistage des mutations germinales liées au cancer de la prostate, qui dépistent principalement des mutations génétiques héréditaires liées au cancer, sont de plus en plus avancés. Par ailleurs, ces tests sont de plus en plus indiqués pour les hommes atteints d’un cancer de la prostate métastatique. Par exemple, deux inhibiteurs de la poly(ADP-ribose) polymérase (PARP), le rucaparib et l’olaparib, ont récemment reçu l’autorisation de l’Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (Food and Drug Administration, FDA) pour être utilisés chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate métastatique, après une progression lors des lignes de traitement initiales. Les informations génétiques pourraient également jouer un rôle de plus en plus important dans les discussions concernant la surveillance active chez les hommes atteints d’une maladie de stade précoce, ainsi que dans le contexte de la détection précoce.

Nous vivons une époque passionnante en ce qui concerne le rôle des tests génétiques chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate, mais la progression des indications de ces tests a également révélé certaines considérations ou défis majeurs.

Parmi ces derniers figure le volume croissant d’hommes répondant aux critères de dépistage qui doivent être faire l’objet d’une évaluation et nécessitent des conseils génétiques. De plus, une certaine variabilité existe au niveau des indications de tests génétiques selon diverses recommandations, ce qui peut compliquer la mise en œuvre et entraîner une confusion chez les médecins au moment de décider qui doit faire l’objet d’un dépistage.

En outre, les options en matière de laboratoires et de panels de dépistage sont de plus en plus nombreuses pour les hommes. Le choix des panels optimaux pour le dépistage des hommes atteints d’un cancer de la prostate constitue donc un autre défi. Par ailleurs, la demande en conseils génétiques augmente également et, dans le même temps, de nombreux prestataires non génétiques, tels que les urologues et les oncologues, commandent leurs propres tests génétiques.

Tous ces défis nous ont amenés à nous réunir pour conduire une revue d’experts des données et pour établir un cadre de mise en œuvre responsable des tests de dépistage des mutations germinales liées au cancer de la prostate.

Quel est le pourcentage d’hommes qui présentent des mutations germinales liées au cancer de la prostate ?

Il existe une plage de prévalence des mutations qui ont été rapportées dans diverses études. Ce pourcentage est compris entre 12 % et 17 %, en particulier chez les hommes atteints d’une maladie métastatique.

Chez quels hommes les tests génétiques de dépistage des mutations germinales liées au cancer de la prostate doivent-ils être envisagés ?

Dans nos recommandations, nous avons hiérarchisé les différentes catégories d’hommes qui doivent faire l’objet de tests de dépistage des mutations germinales. La mention « à recommander » indique un consensus de 75 % ou plus par les participants au panel. La mention « à envisager » indique que 50 % à 74 % des participants au panel étaient d’accord sur ces critères spécifiques.

Les recommandations les plus solides concernant les tests de dépistage des mutations germinales concernent tous les hommes atteints d’un cancer de la prostate métastatique, que la maladie soit résistante ou sensible à la castration, ou ayant des antécédents familiaux associés à une suspicion de cancer de la prostate héréditaire. Ces antécédents familiaux comprennent le fait d’avoir un frère, un père ou au moins 2 parents de sexe masculin ayant reçu un diagnostic de cancer de la prostate à un jeune âge (moins de 60 ans), ou le fait d’avoir un parent décédé d’un cancer de la prostate ou atteint d’un cancer de la prostate métastatique.

Le dépistage devrait également être envisagé chez les hommes atteints d’une maladie avancée, notamment une maladie de stade T3a ou supérieur, chez les hommes présentant une pathologie intracanalaire ou canalaire, ou chez ceux présentant une maladie de groupe de grade 4 ou avec un score de Gleason supérieur ou égal à 8. Les tests de dépistage peuvent être envisagés chez les hommes d’ascendance juive ashkénaze, en raison du taux plus élevé de mutations de BRCA dans cette population.

Les suggestions de dépistage supplémentaires comprenaient des antécédents familiaux plus larges, tels que la survenue d’au moins deux cancers associés à des syndromes liés aux cancers héréditaires, notamment les cancers héréditaires du sein ou de l’ovaire et le syndrome de Lynch. Un diagnostic de cancer à un jeune âge (moins de 50 ans) chez un membre de la famille augmente de manière significative la suspicion et donc la pertinence d’envisager des tests de dépistage des mutations germinales chez un homme.  

L’identification des hommes devant faire l’objet de tests génétiques pourrait informer le traitement ou la prise en charge. Chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate métastatique, l’objectif des tests génétiques pourrait être d’éclairer leur prise de décisions thérapeutiques. Par exemple, pourraient-ils être éligibles à un traitement par inhibiteur de la PARP ou à un essai clinique ? Dans un contexte non métastatique ou de stade précoce, le rôle clinique du dépistage pourrait être de prendre en compte la présence d’une mutation génétique dans le cadre des discussions autour de la surveillance active. Chez les hommes sans diagnostic de cancer de la prostate, les résultats des tests génétiques pourraient informer les discussions autour du dépistage du cancer de la prostate.

Quels panels choisir et quels gènes évaluer en priorité lors des tests ?

Nous savons que des panels de diverses tailles sont déjà disponibles pour les tests génétiques associés au cancer de la prostate. Ils comprennent des panels ciblés qui incluent cinq ou six gènes, pour lesquels il existe des recommandations concernant la prise en charge ou le dépistage, des panels spécifiques au cancer de la prostate qui comprennent environ 15 gènes, et même de larges panels incluant plus de 80 gènes de prédisposition au cancer.

Dans le cadre de la maladie métastatique, les gènes que nous conseillons de dépister en priorité sont BRCA2, BRCA1 et les gènes de réparation des mésappariements de l’ADN. Nous avons approuvé un test avec un large panel de dépistage des mutations germinales qui comprend ces gènes et de nombreux autres, afin d’identifier les hommes éligibles à un traitement ou à des essais cliniques. Le dépistage de gènes supplémentaires doit être décidé de manière individuelle sur la base des antécédents personnels ou familiaux.

Dans le cadre de la maladie non métastatique, le dépistage de BRCA2 est recommandé avec un consensus fort. Encore une fois, il est important de dépister des gènes supplémentaires sur la base des antécédents personnels ou familiaux. Dans le cadre de la maladie non métastatique, l’utilisation de panels réflexes a fait l’objet d’un consensus modéré. Les panels réflexes permettent de commencer avec un plus petit ensemble de gènes à dépister, tout en offrant la possibilité d’élargir le dépistage en fonction des antécédents personnels ou familiaux.

Chez les hommes qui ne présentent pas un cancer, les gènes à dépister en priorité étaient BRCA2 et HOXB13, avec un dépistage de BRCA1, des gènes de réparation des mésappariements de l’ADN et d’ATM à envisager. Chez les hommes qui ne présentent pas un cancer, l’utilisation de panels réflexes a fait l’objet d’un consensus modéré. De même, chez les hommes qui ne présentent pas un cancer, les gènes supplémentaires à dépister doivent être déterminés à partir des antécédents personnels ou familiaux.

Quelles recommandations spécifiques au cancer de la prostate doivent être envisagées sur la base des résultats génétiques ?

Dans le cadre de la maladie métastatique, les tests génétiques visant à informer la possibilité d’inclusion des hommes atteints d’un cancer de la prostate dans les essais sur la médecine de précision sont fortement recommandés. La présence de mutations de BRCA2 et de BRCA1peut permettre d’ouvrir la porte à un traitement par inhibiteur de la PARP. Selon moi, cela est particulièrement important maintenant que deux inhibiteurs de la PARP, le rucaparib et l’olaparib, sont autorisés chez les hommes atteints d’un cancer de la prostate métastatique. Les mutations germinales des gènes de réparation des mésappariements de l’ADN peuvent également éclairer la réponse au traitement anti-mort programmée 1 (anti-Programmed Death 1, anti-PD-1), en particulier dans le cadre d’essais cliniques.

Dans le cadre de la maladie de stade précoce, il est recommandé d’inclure le statut de BRCA2 dans les discussions portant sur la surveillance active, concernant le choix entre un traitement définitif et une approche de surveillance dans le cadre de la prise en charge du cancer de la prostate.

Il est recommandé que les hommes sans diagnostic de cancer de la prostate qui sont porteurs de mutations soient orientés vers une clinique spécialisée dans le suivi des personnes à haut risque de cancer de la prostate et/ou vers des essais sur la détection précoce. Chez les porteurs d’une mutation de BRCA2, il est fortement recommandé de commencer le dépistage du cancer de la prostate à l’âge de 40 ans, ou 10 ans avant le diagnostic le plus précoce de cancer de la prostate dans la famille. Les mêmes mesures sont recommandées en cas de mutations des gènes BRCA1, HOXB13, ATM, et des gènes de réparation des mésappariements de l’ADN, en particulier MSH2.

Quels obstacles reste-t-il à surmonter pour améliorer les tests génétiques dans le cadre du cancer de la prostate ?

Entre autres, nous devons améliorer les connaissances pratiques des prestataires concernant les tests génétiques dans le cadre du cancer de la prostate. Nous avons présenté certains des tutoriels, ressources et formations disponibles en ligne ou en présentiel, afin d’apporter davantage d’informations et de connaissances relatives aux tests génétiques.

Les autres obstacles à surmonter comprennent la nécessité d’une mobilisation et d’une sensibilisation du public accrues concernant les tests génétiques dans le cadre du cancer de la prostate. Le remboursement des séances de conseils via la télémédecine ou par téléphone est également nécessaire afin d’étendre l’accès aux conseils génétiques. Il devient de plus en plus urgent de mettre en place des comités en cancérologie ou en génétique virtuels, afin de partager cette expertise en matière de tests génétiques et d’interprétation des résultats au sein de la communauté.

Il est également important de redéfinir le concept de mutation « exploitable » dans le cadre de la couverture des tests génétiques par les assurances. Souvent, ces mutations sont exploitables au niveau de l’impact familial, mais les patients font face à des difficultés au niveau de la couverture par les assurances. En outre, il est important de collaborer avec les prestataires de soins en médecine générale afin d’améliorer l’impact des tests de dépistage des mutations germinales liées au cancer de la prostate au sein de la population.

La Dre Giri a indiqué qu’elle possédait des actions chez Novopyxis et qu’elle était sous contrat d’intervenante avec Janssen et Invitae.

L’article a initialement été publié sur Medscape.com.