Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire démontrent un bénéfice en termes de survie dans le cadre du cancer du rein

Jusqu’à récemment, le traitement de première intention du CCR était principalement des ITK ciblant le récepteur du facteur de croissance endothélial vasculaire (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) et d’autres, dont le sunitinib et le pazopanib. Certains IPCI se sont déjà imposés comme le traitement de première intention privilégié du CCR. On suppose que les inhibiteurs du VEGF et des récepteurs du VEGF ont des effets immunomodulateurs, y compris la stimulation de l’infiltration des cellules immunitaires, en raison de leur effet sur le système vasculaire tumoral.

Dans le cadre de cette étude, les chercheurs ont examiné six essais cliniques de phase III. Chacun des essais a comparé des associations à base d’IPCI au sunitinib dans le cadre du traitement de première intention du CCR avancé ou métastatique. Quatre des études ont évalué des associations ITK/IPCI, et une a analysé une association IPCI/anticorps anti-VEGF et deux IPCI.

Après une durée de suivi médiane de 20 à 30 mois, aucun bénéfice n’a été observé avec les associations à base d’inhibiteurs du ligand 1 de mort cellulaire programmée (atézolizumab plus bévacizumab ou avélumab plus axitinib), comparativement au sunitinib. Les analyses finales de la survie pour l’un des essais n’ont pas encore été rapportées.

Les associations d’inhibiteurs de la protéine 1 de mort cellulaire programmée (Programmed cell Death-1, PD-1) ont obtenu de meilleurs résultats. L’association nivolumab et ipilimumab a entraîné une réduction de 32 % du risque de décès chez les patients à risque intermédiaire/défavorable, comparativement au sunitinib, mais l’association a entraîné un arrêt plus fréquent du traitement en raison d’une toxicité (21,8 % contre 12,3 %). L’association nivolumab et cabozantinib a entraîné une réduction de 34 % du risque de décès (P = 0,003) et une réduction de 48 % du risque de progression (P < 0,0001). Les taux d’arrêt du traitement lié à une toxicité étaient similaires à ceux du sunitinib.

L’association pembrolizumab et ITK a entraîné une réduction de 32 % du risque de décès (P = 0,003) et une réduction de 29 % du risque de progression (P < 0,001). L’association pembrolizumab et lenvatinib a entraîné une réduction du risque de décès de 28 % (valeur de P non rapportée) et une réduction de 61 % du risque de progression (P < 0,001). Les deux associations présentaient une fréquence plus élevée d’arrêt en raison d’une toxicité (25,9 % contre 10,1 %, et 37,2 % contre 14,4 %, respectivement).

Étant donné qu’il n’existe aucune comparaison directe entre les traitements combinés à base de deux IPCI et de PD-1/ITK, les chercheurs suggèrent que les critères d’évaluation de la réponse pourraient aider à choisir entre les deux approches. Dans l’ensemble, les associations PD-1/ITK étaient associées à un meilleur taux de réponse globale. Le taux le plus élevé a été observé avec l’association pembrolizumab et lenvatinib : la fréquence de progression de la maladie était comprise entre 5,4 % et 11,3 %. Le taux de réponse complète était compris entre 8 % et 10 %.

Les auteurs suggèrent qu’un traitement initial avec un inhibiteur de PD-1 et un ITK pourrait être approprié pour les patients présentant une charge tumorale élevée ou une maladie agressive, chez qui il est urgent d’interrompre la croissance de la tumeur. Une progression pourrait être particulièrement inquiétante.

Les problèmes de sécurité d’emploi associés à la bithérapie par IPCI étaient similaires à ceux observés dans le cadre du CCR et d’autres cancers. Les retards de dose, les bilans diagnostiques rapides, un calendrier approprié et l’utilisation de glucocorticoïdes faisaient partie des stratégies utilisées pour gérer les événements indésirables liés au traitement.

Les auteurs remarquent que cinq associations sont autorisées par l’Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (Food and Drug Administration) et l’Agence européenne des médicaments (European Medicines Agency) dans le cadre du traitement de première intention du CCR métastatique. Les facteurs à prendre en compte pour le choix du traitement comprennent les caractéristiques du patient et de la maladie, le statut de risque selon la classification du Consortium international de la base de données sur le CCR métastatique (International mRCC Database Consortium, IMDC), les antécédents de traitement au stade précoce de la maladie et l’éligibilité à l’immunothérapie. L’association nivolumab et ipilimumab pourrait être un bon choix chez les patients présentant un risque intermédiaire ou défavorable selon l’IMDC, car elle offre un bénéfice de survie globale solide et durable. L’association pembrolizumab et axitinib, l’association pembrolizumab et lenvatinib et l’association nivolumab et cabozantinib sont toutes associées à de bons taux de réponse globale et peuvent prolonger la vie, bien que l’utilisation prolongée d’ITK puisse entraîner une toxicité chronique. Dans de nombreuses régions, l’association nivolumab et ipilimumab n’est pas autorisée pour les personnes présentant un risque favorable selon la classification de l’IMDC.

Une version de cet article a été publiée pour la première fois sur MDedge.com, qui fait partie du réseau professionnel Medscape.