Les anti-JAK : place dans la stratégie thérapeutique, tolérance et perspectives

  • Muller R
  • Eur J Intern Med
  • 6 juin 2019

  • Par Nathalie Barrès
  • Résumé d’articles
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Faisant suite à un précédent article,revenons sur une revue de la littérature très instructive sur les anti-JAK et abordons leur place dans la stratégie thérapeutique de la polyarthrite rhumatoïde (PR), leur tolérance et les perspectives des anti-JAK dans de multiples pathologies.

Quelle place les anti-JAK ont-ils dans la stratégie thérapeutique de la PR ?

Comme toutes molécules récentes, leur place dans la stratégie thérapeutique n’est pas encore formellement établie. Les recommandations ACR 2015 les positionnent en 3ème ligne de traitement (après échec à un DMARD conventionnel synthétique (ou DMARDcs : méthotrexate en particulier - puis à une combinaison DMARDcs et anti-TNF en seconde ligne). Les recommandations de l’EULAR publiées en 2017 les positionnent après échec à un DMARDcs et en cas de facteurs de mauvais pronostic. Mais les données des études de supériorité des anti-JAK versus le méthotrexate pourraient encore faire monter ces molécules dans la stratégie thérapeutique si les données de tolérance se confirment.

Quid de la tolérance infectieuse des anti-JAK ?

En tant que traitements immunosuppresseurs, ils peuvent induire des évènements indésirables à type d’infection.

  • Chez les sujets souffrant de PR, les dernières données poolées portant sur le tofacitinib mentionnent un risque de zona chez 3,9/100 patients-années (avec un risque supérieur en Asie ou des formes sévères sévissent). Les cas de tuberculose sont rares (
  • Les effets indésirables infectieux mentionnés pour le bacitinib seraient assez similaires : zona (3,2/100 patients-années), infections graves (2,9/100 patients-années) et tuberculose (1,5/1.000 patients-années).

Globalement, le risque d’infection grave associé aux anti-JAK serait légèrement plus faible que celui associé aux DMARD biologiques (ou DMARDb : anti-TNF, rituximab, tocilizumab, entre 3 et 5/100 patients-années). En revanche, le risque de zona serait supérieur (entre 1,3 et 1,9/100 patients-années pour les DMARDb).

Et pour le profil de tolérance non-infectieux ?

Le profil de tolérance non-infectieux de ces molécules est globalement bon. Si aucun signe de sur-risque de cancer n’a été relevé jusqu’à présent, il faut noter que les durées de suivi (maximum de 5,5 ans) ne permettent pas de l’exclure totalement. Des perforations gastro-intestinales ont été rapportées sous baricitinib et tofactitinib pour environ 1/100 patients-années. Globalement les troubles gastro-intestinaux se sont révélés moins fréquents sous anti-JAK que sous placebo. Aucun sur-risque cardiovasculaire n’a été mis en évidence sous baricitinib ou tofacitinib versus placebo. Mais encore une fois un suivi à plus long terme est nécessaire. Ces deux molécules en revanche augmenteraient les taux de LDL cholestérol, mais le ratio LDL/HDL resterait stable, suggérant un faible impact à long terme sur le risque cardiovasculaire. Des diminutions des neutrophiles, des thrombocytopénies, des diminutions de l’hémoglobine et des anémies ont été observées avec ces traitements. Un gain de poids a été retrouvé sous baricitinib et tofacitinib mais son impact sur le risque cardiovasculaire à long terme n’est pas encore évalué. Malgré un risque de thrombose veineuse profonde et d’embolie pulmonaire signalé en 2017, aucune preuve ne permet d’affirmer que les anti-JAK induiraient un risque plus élevé de thrombose veineuse que les anti-TNF, ou que le baricitinib serait plus à risque de thrombose que le tofacitinib ou le ruxolitinib.

Plus chers que les DMARD conventionnels synthétiques, mais moins que les biologiques…

En France, un traitement de 4 semaines par tofacitinib 5 mg ou baricitinib 4 mg coûterait de 729,66 Euros contre 313,12 Euros pour le méthotrexate (Imeth 20 mg en injection) et 715 Euros pour l’adalimumab (toujours pour 4 semaines de traitement). Mais le coût d’une prise en charge ne s’arrête pas à celle d'un traitement médicamenteux. La prise orale de ces traitements (versus la prise intraveineuse de certains DMARDb) et la gestion des effets indésirables restent à être intégrées dans les analyses de coûts. 

Plus de 150 essais cliniques enregistrés dans plus de 20 pathologies

Ces traitements sont en plein essor. De nombreux anti-JAK sont en cours d’évaluation dans différentes pathologies et les données à moyen et long termes de l’utilisation des anti-JAK déjà commercialisés viendront compléter les données actuelles. Nulle doute qu’il s’agit d’une classe à suivre dans les indications actuellement validées (PR, rhumatisme psoriasique, rectocolite hémorragique, maladie de Vaquez), mais aussi dans de nouvelles indications (lupus, maladie de Crohn, dermatomyosite, uvéite, dermatite atopique, vitiligo, maladie de Sjogren, artérite à cellules géantes, …).