Les anti-JAK : mécanisme d’action, délai d’action, molécules disponibles et bénéfices

  • Muller R
  • Eur J Intern Med
  • 6 juin 2019

  • Par Nathalie Barrès
  • Résumé d’articles
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Un médecin marseillais exerçant en médecine interne à l’AP-HM s’est lancé dans la réalisation d’une revue de la littérature pour aborder les inhibiteurs JAK en 10 points clés. Il revient sur le mécanisme d’action, le ratio bénéfice/risque et les perspectives de ces traitements prometteurs et en cours d’évaluation dans de très nombreuses maladies auto-immunes. Nous ferons plus particulièrement le focus sur les données liées à leur usage dans la polyarthrite rhumatoïde (PR), maladie pour laquelle cette classe thérapeutique bénéficie du plus grand niveau de preuves. Un premier article aborde le mécanisme d’action, et le délai avant les premiers effets, les molécules disponibles et leurs bénéfices. Un second reviendra sur leur place dans la stratégie thérapeutique, la tolérance de ces molécules et les perspectives de développement.

Les JAK c’est quoi ?

Les JAK ou Janus Kinases sont des enzymes qui ont été observées dans les tissus inflammatoires de patients souffrant de polyarthrite rhumatoïde (PR).  Elles sont liées à des récepteurs transmembranaires. L’activation d’une JAK par une cytokine conduit ensuite à l’activation d’un facteur de transcription appelé STAT (signal transducers and transcription activators), qui lui-même activera les gènes impliqués dans l’inflammation chronique. La voie JAK/STAT serait régulée par plus de 50 récepteurs de cytokines différents (pro- et anti-inflammatoires). 

JAK/STAT un carrefour de communication…

Le point de convergence que constitue la voie JAK/STAT entre des signaux extracellulaires et de nombreux gènes régulant la prolifération, la différenciation, l’activation cellulaire et l’homéostasie métabolique constitue un véritable « carrefour de communication ». Il existe plusieurs JAK (1, 2, 3 et TYR2) et plusieurs STAT (1, 2, 3, 4, 5a et 5b, 6) multipliant les combinaisons et donc les activités induites. La voie JAK/STAT est ainsi impliquée dans l’immunodéficience, le développement de certains types de tumeurs, l’obésité, les phénomènes d’inflammation chronique articulaire,… 

Quel délai d’efficacité ?

Des premiers signes d’efficacité dans la PR seraient mesurables après 2 semaines de traitement, mais le maximum d’efficacité est obtenu comme pour les DMARDs après environ 3 mois de traitement.

Quels sont les anti-JAK disponibles aujourd’hui ?

L’industrie pharmaceutique développe des inhibiteurs de JAK ayant une affinité sélective pour certaines JAK. Trois anti-JAK sont à ce jour approuvés par la FDA (Food and Drugs Administration) et l’EMA (European Medicines Agency) : 

  • Le ruxolitinib (anti-JAK 1 et 2) indiqué dans la myélofibrose et la maladie de Vaquez.
  • Le tofacitinib (anti-JAK1 et 3) indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, le rhumatisme psoriasique et la rectocolite hémorragique (cette dernière indication n’est reconnue que par la FDA).
  • Le baricitinib (anti-JAK1 et 2) indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.
  • En développement : le pefacitinib, le filgotinib, le pacritinib dans la PR, la dermatite atopique, la maladie de Crohn et la myélofibrose.

Quels sont les bénéfices de ces anti-JAK sur l’inflammation dans la PR ?

La PR est sans aucun doute la pathologie qui a bénéficié du plus grand nombre d’études contrôlées avec des molécules de cette classe. En monothérapie, le tofacitinib et le baricitinib ont démontré leur supériorité versus un placebo, mais également par rapport au méthotrexate ou au traitement standard, à la fois sur l’ACR20 et sur la réduction des lésions radiographiques. Le tofactitinib a également démontré une non-infériorité sur l’ACR20 versus l’association adalimumab-méthotrexate. Les associations tofacitinib-méthotrexate ou baricitinib-méthotrexate se sont montrées plus efficaces que le placebo et non-inférieures à l’association adalimumab-méthotrexate sur les critères cliniques et radiographiques.