Le virus SARS-CoV-2 a muté : quel impact sur l’efficacité des tests sérologiques ?

  • Blandine CAËL, interne en Immunologie, laboratoire de virologie, CHRU Besançon - Quentin LEPILLER, virologue, Laboratoire de virologie, CHRU Besançon, EA3181, Université Bourgogne Franche-Comté

  • Nathalie Barrès
  • La Tribune
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Le virus SARS-CoV-2, responsable de la pandémie de COVID-19, est un betacoronavirus à ARN monocaténaire. Les deux tiers de son génome codent des protéines non structurales, indispensables à la réplication virale. Le tiers restant code des protéines de structure, dont la glycoprotéine S (Spike), impliquée dans la fixation du virus au récepteur cellulaire ACE2 et dans la fusion des membranes, et la protéine N (nucléocapside). La plupart des tests sérologiques actuels ciblent ces 2 protéines1. La variabilité génétique du SARS-CoV-2 fait craindre la survenue de mutations touchant les motifs antigéniques de ces protéines, à l’origine d’un changement dans la spécificité des anticorps produits par le patient et d’une perte d’efficacité des tests sérologiques visant à détecter ces anticorps2.

Depuis la première séquence référencée (Wuhan-Hu-1/2019), plus de 90.000 isolats de SARS-CoV-2 ont été séquencés et rendus publics sur des bases de données (GISAID, https://www.gisaid.org ) et plus de 12.000 mutations ont été cataloguées. Bien que la majorité de ces mutations n’ait pas d’impact sur la conformation des protéines virales ou sur leurs propriétés antigéniques3, d’autres, survenant à proximité du domaine de liaison au récepteur cellulaire de la protéine S, pourraient modifier la capacité du virus à entrer dans la cellule cible ou permettre d’échapper aux anticorps neutralisants anti-SARS-CoV-24. Certaines de ces mutations ont fait l’objet d’une attention particulière. C’est le cas de la substitution D614G de la protéine S5. Cette mutation décrite pour la première fois en Mars 2020 s’est largement diffusée pour devenir majoritaire parmi les variants circulants. Des analyses structurelles récentes ont révélé que cette substitution augmentait la capacité d’infection du virus et sa réplication dans les cellules épithéliales des voies respiratoires humaines, mais que le virus conservait sa morphologie et ses propriétés de neutralisation par des anticorps in vitro6. Plusieurs mutations sont décrites régulièrement. C’est le cas de la mutation touchant la protéine S (Y453F) décrite au Danemark dans des souches de SARS-CoV-2 infectant les visons et capables de se transmettre à l’Homme. La présence de cette mutation pourrait favoriser l’échappement à certains anticorps neutralisants mais aucun impact n’a à ce jour été décrit concernant une quelconque influence de cette mutation sur la sensibilité des tests sérologiques7. Plus récemment, le variant VUI-202012/01 décrit au Royaume-Uni et présentant une mutation au niveau du domaine RBD de la protéine S (N501Y) et une délétion en 69-70 augmenterait la transmission mais n’impacterait pas l’efficacité vaccinale ou l’efficacité des tests sérologiques 8.

Actuellement, plus de 100 tests sérologiques (hors tests « rapides ») sont référencés et disposent d’un marquage CE-IVD pour la détection des anticorps (IgG et/ou IgM) anti-SARS-CoV-2 (https://www.finddx.org). Idéalement, seuls ceux présentant des seuils minimaux de performance de 98% en spécificité et de 90 à 95% en sensibilité devraient être utilisés (HAS, 16 avril 2020). Au cours de la réaction sérologique, les anticorps présents dans le sérum du patient se fixent sur les antigènes de capture présents dans les kits. Il est recommandé aux fournisseurs d’utiliser comme antigènes de capture les protéines virales N et S, en raison de leur expression abondante dans le virus et de leur immunogénicité lors de l’infection. Si les motifs antigéniques entre les protéines N et S utilisées dans les kits et les protéines présentes dans les virus circulants variaient significativement, à la faveur de mutations, il existerait un risque théorique de perte de sensibilité des tests. Actuellement, aucun argument ne plaide en faveur de ce scénario. De plus, l’utilisation combinées des protéines S et N ou l’utilisation de la forme trimérique de la protéine S comme antigènes de capture pourrait permettre d’augmenter la sensibilité du test en cas de besoin9,10.

Le risque théorique d’impact des mutations du virus SARS-CoV-2 serait plus important pour les tests RT-PCR et les tests antigéniques, qui visent respectivement à détecter le génome et les protéines virales. Une étude a montré que l’accumulation de mutations dans le génome du SARS-CoV-2 pouvait entraîner une non reconnaissance par certaines sondes utilisées lors de la RT-PCR11

Cependant ce risque est relatif au vu de la recommandation de tester au moins deux gènes cibles dans des régions indépendantes pour avoir une détection  fiable.

Il n’en demeure pas moins que l’étude de l’évolution génétique du SARS-CoV-2 reste un enjeu majeur dans la lutte contre sa diffusion. 

 

UNIVADIS remercie la Fédération Nationale des Syndicats d’internes en Pharmacie et Biologie Médicale (FNSIP-BM) pour son soutien à la réalisation de cet article. 

 

Références :

1. Jj D et al. Antibody tests for identification of current and past infection with SARS-CoV-2. The Cochrane database of systematic reviews vol. 6. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32584464/ (2020).

2. van Drop L et al. Emergence of genomic diversity and recurrent mutations in SARS-CoV-2. Infection, genetics and evolution : journal of molecular epidemiology and evolutionary genetics in infectious diseases vol. 83 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32387564/ (2020).

3. Callaway E. The coronavirus is mutating - does it matter? Nature vol. 585 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32901123/ (2020).

4. Mausaud S et al. Mutations in the SARS-CoV-2 spike RBD are responsible for stronger ACE2 binding and poor anti-SARS-CoV mAbs cross-neutralization. Computational and structural biotechnology journal vol. 18 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33200028/ (2020).

5. Korber B et al. Tracking Changes in SARS-CoV-2 Spike: Evidence that D614G Increases Infectivity of the COVID-19 Virus. Cell vol. 182 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32697968/ (2020).

6. Hou Y-J et al. SARS-CoV-2 D614G variant exhibits efficient replication ex vivo and transmission in vivo. Science(2020) doi:10.1126/science.abe8499.

7. Yahashi T et al. Effect of RBD mutation (Y453F) in spike glycoprotein of SARS-CoV-2 on neutralizing antibody affinity. BioRxiv. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.11.27.401893v1.

8. Tang J-W et al. Emergence of a new SARS-CoV-2 variant in the UK. J. Infect. (2020) doi:10.1016/j.jinf.2020.12.024.

9. Algaissi A et al. SARS-CoV-2 S1 and N-based serological assays reveal rapid seroconversion and induction of specific antibody response in COVID-19 patients. Sci. Rep. 10, 16561 (2020).

10. Jiuxin Q et al. Profile of IgG and IgM antibodies against severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7197626/.

11. Jain A et al. Analysis of the potential impact of genomic variants in global SARS-CoV-2 genomes on molecular diagnostic assays. Int. J. Infect. Dis. IJID Off. Publ. Int. Soc. Infect. Dis. (2020) doi:10.1016/j.ijid.2020.10.086.