Le vadadustat, une potentielle future alternative aux agents stimulant l’érythropoïèse

  • Haase VH & al.
  • Nephrol Dial Transplant
  • 16 avr. 2018

  • Par Caroline Guignot
  • Résumé d’articles
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À retenir

  • Selon une étude randomisée de phase 2, un traitement par vadadustat permet de maintenir constant durant 16 semaines le taux d’hémoglobine des patients insuffisants rénaux hémodialysés qui avaient été normalisés par une phase préalable d’époïétine alfa. Cette efficacité a été constatée quelle que soit la posologie testée dans cette étude : 300 mg/j, 450 g/j et 450 mg trois fois/semaine.
  • Malgré les limites méthodologiques de cet essai, conduit notamment en ouvert, ces résultats confortent l’idée d’une nouvelle alternative aux agents stimulant l’érythropoïèse (ASE). De nouveaux travaux sont maintenant nécessaires.

Pourquoi est-ce important ?

  • Chez les insuffisants rénaux, la prise en charge de l’anémie nécessite souvent l’administration d’ASE, seule ou combinée à du fer intraveineux ou oral, mais ces traitements peuvent être mal tolérés.
  • Le vadadustat (AKB-6548) est un traitement expérimental : il inhibe la prolyl-4-hydroxylase, qui dégrade le HIF (Hypoxia Inducible Factor) en situation de normoxie. Le HIF favorise habituellement la production d’EPO en situation d’hypoxie. Après une première étude de phase 2 conduite dans le traitement des sujets insuffisants rénaux non dialysés, cet essai visait à apprécier son efficacité chez les sujets dialysés.

Principaux résultats

  • Au total, 94 sujets hémodialysés ont été recrutés et répartis entre les trois posologies 300 mg/j, 450 mg/j et 450 mg trois fois/semaine. Le profil moyen des sujets était similaire dans les trois groupes à l’inclusion : âge moyen 57,6 ans, ancienneté de la dialyse 4,6 ans, 66% de diabétiques, Hb 10,5 g/dL. Seule une proportion plus élevée de sujets caucasiens et d'une dose d'époétine antérieure faible était notée dans le groupe 300 mg par rapport aux deux autres. Au total, 80%, 73% et 68% des sujets ont terminé l'étude dans ces trois groupes, respectivement.
  • En intention de traiter, aucune variation significative du taux d’Hb normalisé à l’inclusion n’a été identifiée entre J0 et les semaines 7-8 puis 15-16 dans les trois groupes traités par des posologies de 300 mg/j, 450 mg/j ou 450 mg 3 fois/sem. Aucune différence significative n’a non plus été notifiée en comparant les trois groupes entre eux. Les données obtenues par analyse per protocol conduisaient aux mêmes conclusions.
  • Un patient a présenté une excursion du taux d’Hb au-delà de 13,0 g/dL. Par ailleurs, le fer IV a dû être administré chez 41 sujets au cours de l’étude.
  • Globalement, 83% des patients ont présenté un effet indésirable, principalement des nausées (11,7%), une diarrhée (10,6%) et des vomissements (9,6%). Aucun événement indésirable grave n’était survenu durant l’étude.

Méthodologie

  • L’étude a recruté des sujets de 18 à 79 ans hémodialysés 3 fois/semaine depuis au moins 3 mois. Ils devaient recevoir de l'époétine alfa et du fer IV dans les 3 mois précédant l’essai. Ceux recevant des doses d'époétine alfa> 24.000 UI/semaine au cours des 4 précédents mois ont été exclus.
  • Les taux d’Hb étaient mesurés à chaque visite et, si nécessaire, déclenchaient une interruption ou un ajustement du traitement (600 mg/jour max).
  • Les ASE n'étaient pas été autorisés durant l’étude. La supplémentation en fer IV était envisagée pour maintenir la concentration sérique en ferritine entre 100 et 1200 ng/mL.

Limitations

Étude conduite en ouvert et absence de bras contrôle.

Financement

L’étude a été financée par Akebia Therapeutics Inc.