Le siponimod : une option thérapeutique dans la sclérose en plaques secondairement progressive ?

  • Kappos L et al.
  • The Lancet
  • 22 mars 2018

  • de Agnès Lara
  • Lecture critique
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À retenir

Un large essai contrôlé randomisé (EXPAND) a évalué l’efficacité et la sécurité d’un nouveau modulateur du récepteur sphingosine-1-Phosphate (SP1) dans la sclérose en plaques secondairement progressive (SEP-SP). Le siponimod réduit de façon significative le risque de progression confirmée du handicap à 3 et à 6 mois, ainsi que la perte de volume cérébral, chez des patients ayant déjà un handicap avancé et une faible activité inflammatoire de la maladie à l’inclusion. Le profil de sécurité de cette nouvelle molécule semble similaire à celui des molécules de la même classe. Des résultats intéressants au regard de l’absence de molécule efficace dans cette forme de SEP. Une demande d’AMM devrait être déposée par Novartis auprès de l’EMA dans le courant de l’année.

Pourquoi est-ce important ?

Plus de la moitié des patients atteints de SEP récurrente rémittente évoluent vers une forme secondairement progressive (SEP-SP) après 15 à 20 ans. Le handicap progresse alors de façon continue et généralement sans poussée, et aucun des médicaments disponibles ne permet actuellement de freiner cette évolution. De la même famille que le findolimod, le siponimod est un modulateur sélectif du récepteur SP1. Les premiers résultats d’études de phase 2 ont montré qu’il pouvait réduire le nombre de lésions cérébrales actives et le taux annualisé de poussée d’environ deux tiers. L’essai de phase 3 EXPAND vient d’évaluer son efficacité et sa sécurité dans la SEP-SP.

Une réduction du risque de progression du handicap 

L’étude a inclus des patients présentant un handicap modéré ou avancé : 56% présentaient un EDSS de 6,0 ou plus et plus de 50% d’entre eux nécessitaient une aide à la marche. Leur maladie évoluait en moyenne depuis 16,8 ans et s’était convertie en forme secondairement progressive depuis 3,8 ans. Les deux tiers n’avaient présenté aucune poussée dans les deux ans précédant l’inclusion et seuls 20% présentaient une activité inflammatoire (lésions rehaussées au gadolinium).

Le risque de progression du handicap confirmée a été réduit de 21% à 3 mois (HR 0,79 [IC95% : 0,65-0,95], p=0,013) et de 26% à 6 mois (HR 0,74 [IC95% : 0,60-0,92], p=0,0058).

L’évolution des lésions et de la perte du volume cérébral sont ralentis

L’augmentation du volume des lésions en T2 par rapport à l’inclusion s’est montrée moins importante sous siponimod que sous placebo (183,9 mm3vs 879 mm3, moyenne ajustée sur les mois 12 et 24), de même que la perte du volume cérébral (-0,50% vs -0,65%). De plus, les patients sans nouvelles lésions rehaussées au gadolinium (lésions récentes) ou en T2 étaient également plus nombreux dans le groupe siponimod vs groupe placebo (89 vs 67% et 57 vs 37% respectivement).

Concernant la sécurité, au moins un effet indésirable (EI) a été rapporté chez 89% des patients du groupe siponimod et 82% des patients sous placebo. Ces chiffres étaient de 18% et de 15% pour ceux ayant subi au moins un effet indésirable grave. Les EI plus fréquemment observés sous siponimod (vs placebo) étaient ceux déjà connus pour être associés aux modulateurs du récepteur SP1: lymphopénie, élévation des transaminases, bradycardie à l’initiation du traitement, œdème maculaire, hypertension, réactivation du virus varicelle-zona, et convulsions.

Méthodologie

Cette étude, réalisée dans 292 hôpitaux et centres spécialisés de 31 pays, a analysé les données de 1.645 patients de 18 à 60 ans atteints de SEP-SP, présentant un handicap modéré ou avancé (score EDSS de 3,0 à 6,5, sur une échelle de handicap croissant allant de 0 à 10) et n’ayant présenté aucune rechute dans la 3 mois précédant l’inclusion. Ils étaient randomisés en double aveugle pour recevoir du siponimod par voir orale (2 mg, 1 fois par jour, n=1.099) ou un placebo (n=546). 

Limitations

La courte durée de l’étude ne permet pour le moment pas d’évaluer la persistance de l’effet observé à plus long terme, mais une extension de l’étude est en cours.

Financement

Cette étude a été financée par le laboratoire Novartis.