Le poids des gènes dans la démence frontotemporale

La démence frontotemporale est une maladie neurodégénérative dont l’expression clinique est diverse. Son origine est génétique dans un tiers des cas et liée le plus souvent à une mutation dans les gènes de la progranuline (GNR) et de la protéine tau associée aux microtubules (MAPT) ou d’une extension de l’open reading frame 72 sur le chromosome 9 (C9orf72). Plusieurs études de cohortes ont suggéré que l’âge de survenue des premiers symptômes, l’âge du décès et la durée de la maladie variaient en fonction des gènes impliqués, mais aucune étude n’avait jusqu’ici analysé ces différents paramètres en fonction du gène altéré ou des différentes mutations impliquées. Des chercheurs britanniques et américains se sont penchés sur la question et ont analysé les caractéristiques phénotypiques en fonction de toutes les mutations connues des démences frontotemporales génétiques liées aux gènes GNR, MAPT et C9orf72.

Une grande variabilité des anomalies génétiques selon les populations

Les données de 3.403 sujets symptomatiques issus de 1.492 familles ont été collectées à partir de centres ayant contribué à la Frontotemporal Dementia Prevention Initiative (FPI) en Europe, au Canada, aux États-Unis et en Australie, et d’une revue de la littérature. Parmi ces sujets, 1.433 avaient des anomalies des gènes GNR, MAPT et C9orf72, les plus fréquentes concernant des extensions de C9orf72 (42,1%), suivies par les mutations du gène GNR (34,6%), puis celles concernant le gène MAPT (23,2%). La fréquence de ces anomalies variait selon les origines géographiques. Ainsi les mutations GNR étaient plus fréquentes que les autres en Italie et en Espagne, alors que les mutations du gène MAPT étaient plus souvent retrouvées aux Pays-Bas et sur la côte ouest des États-Unis.

Un impact plus important des mutations présentes dans le gène MAPT

L’âge moyen de survenue des symptômes était significativement plus bas dans le groupe qui présentait des mutations MAPT (groupe MAPT, 49,5 ans), que dans les groupes CNR et C9orf72 (p<0,0001 dans les deux cas). Les âges de survenus étaient respectivement de 58,2 ans dans le groupe C9orf72 et 61,3 ans dans le groupe CNR. Il y avait cependant une grande variabilité au sein de chaque groupe, certaines mutations dans le gène MAPT étant par exemple associées à un âge de survenue plus précoce. Lorsque les familles étaient prises en compte, l’âge de survenue des symptômes était plus précoce au sein des secondes générations présentant la maladie que dans les premières, et ceci quels que soient les gènes associés à la pathologie (parmi les 3 considérés).

L’âge moyen du décès était également plus le plus bas dans le groupe MAPT (58,5 ans) et le plus avancé dans le groupe GNR (68,8 ans). La durée moyenne de la maladie variait aussi en fonction de ces groupes génétiques : 6,4 ans pour le groupe C9orf72, 7,1 ans pour le groupe GNR et 9,3 ans pour le groupe MAPT, avec là encore une variabilité importante dans ce dernier groupe en fonction des mutations présentes. L’hérédité (présence d’autres personnes malades dans la famille) rendait compte de 66% de la variabilité de l’âge de survenue des symptômes dans le groupe MAPT, mais seulement 17% de celle du groupe C9orf72 et 14% de celle du groupe GNR. Elle rendait compte de 74% de la variabilité concernant l’âge de décès dans le groupe MAPT, mais seulement 19% et 20% dans les groupes C9orf72 et GNR respectivement.