Le lévokétoconazole pourrait devenir une option thérapeutique dans le syndrome de Cushing endogène

  • Fleseriu M & al.
  • Lancet Diabetes Endocrinol
  • 18 sept. 2019

  • Par Nathalie Barrès
  • Résumé d’articles
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À retenir 

Une étude vient de montrerqu’un traitement oral par lévokétoconazole deux fois par jour durant 6 mois, sans augmentation de dose après une phase de titration, normaliserait les taux urinaires de cortisol libre chez environ 30% des adultes ayant un syndrome de Cushing endogène. Une amélioration des biomarqueurs du risque cardiovasculaire (glycémie à jeun, HbA1c, LDL-c, poids corporel) et des symptômes liés au syndrome de Cushing était également constatée chez les patients traités. Globalement, le lévokétonazole a été bien toléré et aucun nouveau signal de sécurité n’a été mis en évidence durant cette étude. 

Pourquoi cette étude est intéressante ?

Le syndrome de Cushing augmente le risque de mortalité, principalement du fait de complications cardiovasculaires. Les traitements actuels sont souvent difficiles à manier et peuvent avoir des effets indésirables importants. Le lévokétoconazole,  un stéréoisomère du kétoconazole est étudié dans ce contexte.

Méthodologie

SONICS est un essai international de phase 3, mené en ouvert, non randomisé et en simple bras. Des adultes ayant un syndrome de Cushing confirmé et ayant un taux moyen de cortisol libre urinaire d’au-moins 1,5 fois la limite normale supérieure haute ont été recrutés. L’étude s’est déroulée en 3 phases : une phase de titration (2-21 semaines permettant de définir pour chaque patient la dose maximale tolérée), une phase de maintien (6 mois de traitement à la dose pré-définie par la titration) et une phase de suivi (6 mois de traitement continu). Les résultats issus des 2 premières phases sont présentés ici. La dose initiale était de 150 mg, deux fois par jour (et pouvait être augmentée jusqu’à 600 mg, deux fois par jour). 

Principaux résultats

Entre 2014 et 2017, un total de 94 patients ont été inclus. Parmi eux, 85% avaient un syndrome de Cushing d’origine hypophysaire et 28% n’avaient jamais eu de traitement au préalable. 

À l‘inclusion, le taux urinaire moyen de cortisol libre était de 671,4 nmol/24h (ou 243,3 microgramme/24h), soit 4,9 fois la limite normale supérieure haute. Et 75% des sujets avaient un hypercortisolisme modéré à sévère (concentration urinaire moyenne en cortisol libre ≥2 fois la limite normale supérieure haute). Sur les 94 patients inclus, 16 (17%) ont arrêté l’étude principalement du fait d’événements indésirables (n=12). 

Au total, 81% des patients ont eu un taux urinaire moyen de cortisol libre normalisé dès la fin de la phase de titration (concentration urinaire moyenne en cortisol libre ≤limite normale supérieure haute).

Parmi l’ensemble des sujets inclus, à la fin de la phase de maintien 31% étaient répondeurs au traitement, c’est-à-dire qu’ils avaient une concentration urinaire moyenne en cortisol libre inférieure ou égale à la limite normale supérieure haute sans augmentation de la dose de traitement durant toute la phase de maintien. 

Une amélioration significative des biomarqueurs de comorbidités a également été constatée, notamment en ce qui concerne la glycémie à jeun, le taux de HbA1c, les taux de cholestérol total, de LDL-c et le poids.

Les nausées et les maux de tête constituaient les événements indésirables les plus fréquents (respectivement 32 et 28%), sans qu’une relation dose-effet indésirable n’ait pu être mise en évidence. 

Principales limitations

Étude menée en ouvert et non contrôlée. Il aurait été intéressant de mener une comparaison directe entre le lévokétoconazole et le kétoconazole. 

Financements

Étude financée par Stomgbridge Biopharma.