La porte d’entrée du SARS-CoV-2 dans le SNC et ses conséquences

  • Song E & al.
  • bioRxiv
  • 8 sept. 2020

  • Par Agnès Lara
  • Résumé d’articles
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À retenir

Cette étude a évalué la capacité du SARS-CoV-2 à infecter le tissu nerveux chez la souris et chez l’homme, in vitro et in vivo. Ses résultats montrent que le virus est capable d’infecter les neurones et d’autres types cellulaires présents dans le SNC et de s’y répliquer, et qu’il est associé à une mortalité cellulaire accrue. 

Le récepteur ACE2 (la protéine) est présent dans les tissus cérébraux humains et apparaît nécessaire à l’infection par le virus.

 

 

Des manifestations neurologiques ont été observées chez les patients atteints de la COVID-19 et plusieurs études ont rapporté des éléments suggérant l’infection du système nerveux central (SNC) par le SARS-CoV-2. Cependant, de nombreuses inconnues demeurent : l’origine des effets sur le SNC (neuroinvasion directe ou effet d’une virémie systémique sur le SNC) fait toujours débat, et la pénétration du virus dans les neurones via le récepteur ACE2 comme principale voie d’entrée n’est à ce jour pas établie (l’infection du SNC semblant être affectée par d’autres cofacteurs comme la sérine protéase TMPRSS2 et la Neuropiline 1). Des équipes de l’Université de Yale (USA), de l’Institut du Cerveau (Sorbonne Université/Inserm/AP-HP/CNRS) et de l’hôpital Pitié-Salpêtrière (AP-HP) ont questionné l’implication du récepteur ACE2 et de la protéine virale Spike dans l’invasion neuronale par le virus.

Le SARS-CoV-2 capable de se répliquer dans les cellules souches neurales in vitro et in vivo

La capacité du SARS-CoV-2 à se répliquer a été testée et confirmée au sein de progéniteurs neuronaux humains en culture, ainsi que dans des organoïdes cérébraux (ou cerveaux miniatures, structures 3D produites avec le même type de cellules). Dans les deux cas, l’infection était associée à une augmentation de la mort cellulaire, corrélée aux taux de cellules positives aux transcrits (ARN) du SARS-CoV-2. Cette mortalité cellulaire concernait surtout des cellules voisines non infectées. Les cellules infectées étaient en majorité des neurones matures, mais d’autres types cellulaires étaient également concernés, comme les cellules gliales radiales et des progéniteurs neuronaux. Ces travaux montrent que le SARS-CoV-2 utilise la machinerie cellulaire des cellules infectées, induisant un hypermétabolisme et réduisant la disponibilité des ressources en oxygène pour les cellules environnantes.

Le potentiel neuroinvasif du SARS-CoV-2 a ensuite été confirmé in vivo, dans un modèle de souris exprimant des récepteurs ACE2 humains et infectées par une administration intranasale de SARS-CoV-2. Une forte densité de cellules infectées par le virus a bien été retrouvée dans la plupart des régions cérébrales à l’exception du cervelet et de quelques autres comme le gyrus denté, le globus pallidus et la couche IV du cortex cérébral.

Le récepteur ACE2, porte d’entrée dans les tissus du SNC ?

La question s’est posée car les taux de transcrits du récepteur ACE2 sont assez bas dans le SNC. Mais les résultats de ces travaux montrent que la protéine ACE2 est, elle, largement exprimée dans les différentes structures des organoïdes cérébraux et qu’elle est bien présente dans les neurones corticaux et les cellules avoisinantes au sein de tissus post-mortem prélevés sur des patients décédés de la COVID-19. Constitue-t-elle la porte d’entrée pour le virus dans ces tissus ? Pour le savoir, les chercheurs ont utilisé des anticorps monoclonaux dirigés contre les récepteurs ACE2  présents dans les organoïdes cérébraux avant inoculation par le SARS-CoV-2. Ils ont alors observé une inhibition de l’infection par rapport à des organoïdes contrôles. De plus, le liquide céphalorachidien prélevé chez des patients atteints d’encéphalopathie associée à la COVID-19 et contenant des anticorps neutralisants dirigés contre la protéine Spike virale (dont les récepteurs ACE2 sont la cible) a permis de prévenir l’infection des organoïdes cérébraux par le virus. L’infection du SNC entraîne donc bien une réponse humorale spécifique (IgG) contre le virus.

Le virus présent dans les tissus cérébraux humains prélevés post-mortem

L’analyse par immunohistochimie de tissus cérébraux humains prélevés post-mortem sur des patients décédés de la COVID-19 a révélé la présence de la protéine Spike, alors qu’elle en était absente chez des patients contrôles. La présence du virus dans les régions présentant des micro-infarctus ischémiques suggère une possible origine virale de l’ischémie et des anomalies vasculaires. Les auteurs émettent l’hypothèse d’une hypoxie locale provoquée par le virus, entraînant une altération des vaisseaux, elle-même favorisant la survenue de micro-infarctus.

Par ailleurs, toujours sur coupe en immuno-histochimie, le marquage par les anticorps anti-Spike était associé aux neurones corticaux et aux cellules endothéliales, mais pas à des infiltrations lympho/leucocytaires, ce qui contraste avec la réponse immunitaire provoquée par d’autres virus à tropisme neurologique comme le virus Zika virus ou celui de l’herpès.

Limitation

Preprint non revu par les pairs.