La manipulation du VIH intracellulaire latent par l’intermédiaire du circuit du gène Tat pourrait représenter une stratégie efficace pour l’éradication complète


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  • Le réservoir de cellules infectées de façon latente par le VIH est l’obstacle principal à l’éradication complète du VIH. Les cellules à infection latente par le VIH sont indétectables pour le système immunitaire.
  • La latence et sa transactivation dans les cellules infectées par le VIH sont contrôlées par le circuit du gène Tat du VIH intracellulaire. En reconstruisant le champ de probabilités du circuit à l’aide de la solution exacte de l’équation chimique principale sous-jacente, les auteurs ont examiné le mécanisme détaillé du contrôle intracellulaire probabiliste de la latence et de la transactivation.
  • Ils ont également suggéré que le commutateur génétique provoquant le début de la réplication du VIH latent à l’intérieur des cellules peut être manipulé afin d’éradiquer complètement le virus du corps humain.

 

Durant l’infection, l’ADN du VIH s’intègre au génome de l’hôte. Le circuit du gène Tat est un élément essentiel de l’ADN du VIH qui contrôle la transcription et l’activation génétiques du VIH. Lorsqu’il est activé, il lance la prise de contrôle de la machinerie cellulaire afin de produire de nouvelles copies du VIH, qui infectent les cellules environnantes. Les cellules effectrices immunitaires spécifiques au VIH tuent les cellules infectées par le VIH, mais seulement lorsque les cellules sont utilisées pour produire de nombreuses copies du virus (circuit du gène Tat activé). Dans les cellules infectées de façon latente, le circuit du gène Tat est désactivé, et le VIH est dormant.

En ciblant le circuit du gène Tat avec des médicaments ou de petites molécules afin de l’activer, il serait possible de lancer la production par les cellules infectées de façon latente de copies supplémentaires du virus et de permettre ainsi au système immunitaire de les cibler.

La technique mise au point pour réactiver les cellules infectées de façon latente par le VIH (appelée « shock and kill », ce qui signifie « réveiller et tuer ») a eu des résultats mitigés, principalement parce qu’elle repose sur l’utilisation d’inhibiteurs des histones désacétylases (hystone deacetylase, HDAC) qui s’accompagnent d’effets indésirables sévères.

Le circuit du gène Tat a une probabilité aléatoire d’être actif ou inactif. Le passage de l’inactivité à l’activité peut survenir spontanément. Dans les cellules infectées par le VIH, la réactivation du circuit du gène Tat reste un événement très rare.

Les auteurs ont mis au point des algorithmes computationnels avancés pour étudier le circuit du gène Tat dans différentes conditions, et ont pu établir un champ de probabilité des réactions cellulaires pouvant avoir un impact sur la réactivation du circuit du gène Tat, suggérant différentes façons de manipuler ce circuit afin de rendre la technique « shock and kill » plus efficace. Ils ont également testé une stratégie « block and lock » (« bloquer et verrouiller »), dans laquelle les particules virales sont bloquées dans une phase de latence en bloquant de façon permanente l’activation du circuit du gène Tat.

Les résultats suggèrent que le contrôle de la latence du VIH par la manipulation du circuit du gène Tat pourrait représenter une stratégie efficace pour l’éradication complète de l’infection.

Financement : ministère américain de l’Énergie (US Department of Energy) ; centre d’études non linéaires du Laboratoire national de Los Alamos (Center for Nonlinear Studies at the Los Alamos National Laboratory).