Jusqu’à sept fois plus de cancers de la lèvre sous hydrochlorothiazide

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Depuis qu’une étude américaine a décrit en 2009 une association entre hydrochlorothiazide et cancer de la lèvre, l’IARC a classé la molécule comme possiblement cancérigène pour l’homme et des études fondamentales ont expliqué ce phénomène par ses propriétés photosensibilisantes. Une équipe danoise a confirmé ce lien plus récemment dans une étude de population cherchant exhaustivement les liens existants entre prescriptions thérapeutiques et incidence des cancers : elle avait identifié un lien entre cancer de la lèvre d’une part et prescription d’une combinaison hydrochlorothiazide et amiloride d’autre part. Cette même équipe a voulu approfondir la question à travers une analyse plus spécifique dédiée à l’hydrochlorothiazide.

Méthodologie

  • Une étude cas-témoins a été conduite à partir des registres nationaux danois relatifs aux données socio-démographiques, aux cancers et aux prescriptions.

  • Tous les cas de cancer de la lèvre confirmés par biopsie entre janvier 2004 et décembre 2012 ont été collectés et 100 personnes contrôles – exemptes de cancer et appariées sur l’âge et le sexe - ont été sélectionnées pour chacun d’eux.

  • Les cas étaient analysés selon l’utilisation d’hydrochlorothiazide : aucune utilisation, utilisateurs (au moins une prescription avant la date index du diagnostic de cancer) et utilisateurs intensifs (au moins 25.000 mg en cumul, soit environ 3 ans de posologie quotidienne moyenne). Les prescriptions prises en considération devaient avoir eu lieu au moins deux ans avant la date index.

  • Les auteurs ont conduit l’analyse principale en tenant compte des facteurs potentiels de confusion : prescription d’autres agents photosensibilisants, de molécules ayant des propriétés réputées anticancéreuses (aspirine, statines...), des maladies chroniques (diabètes, BPCO, maladies liées à l’alcool), les antécédents de cancers cutanés non-mélanome, l’index de comorbidité de Charlson et le niveau d’éducation. Plusieurs analyses secondaires et de sensibilité ont été conduites pour comparer ces chiffres à ceux retrouvés chez les personnes traitées par d’autres diurétiques thiazidiques, des antihypertenseurs ayant des indications équivalentes à celles des thiazidiques, puis en excluant les patients sous amiloride.

Résultats

  • Au total, 633 cas confirmés ont été analysés et comparés à 63.067 sujets contrôles.

  • Parmi les cas, 22% et 14,8% étaient des utilisateurs ou des utilisateurs intensifs d’hydrochlorothiazide, contre 11,7% et 4,4% parmi les sujets contrôles (significatif).

  • L’association entre la molécule et le cancer était dose-dépendante (odds ratio ou OR de 5,5 pour les posologies cumulées ≥50.000 mg et de 7,7 pour celles ≥100.000 mg) et étaient temps-dépendante (OR de 4,5 pour une durée de prescription ≥5 ans). La fraction étiologique du risque était de 0,11, soit 11% des cas de cancer potentiellement attribuables à une utilisation intensive d’hydrochlorothiazide.

  • Les analyses secondaires n’ont montré qu’une influence minime des facteurs potentiels de confusion sur les résultats, et notamment l’âge et le sexe. Les données restaient similaires après exclusion des personnes co-traitées par amiloride.

  • Aucune association n’a été identifiée entre la survenue de cancer de la lèvre et la prescription de bendrofluméthiazide, de furosémide, d’inhibiteurs de l’enzyme de conversion ou des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine-II.

Limites

  • Les données concernant l’exposition au soleil et le tabagisme n’étaient pas disponibles, mais ces dernières étaient contrebalancées par la prise en compte des cas de BPCO dans l’analyse.

  • La grande majorité des utilisateurs d’hydrochlorothiazide étant également traités par amiloride, l’analyse des cas liés à une monothérapie était plus sujette à caution ; cependant, l’amiloride aurait des propriétés antinéoplasiques, selon certaines données.

Financement

Travaux financés par des fonds publics danois.

À retenir

Dans cette étude nationale, il semble bien que les propriétés photosensibilisantes de l’hydrochlorothiazide soit responsable de 11% des cancers de la lèvre au Danemark, pour des durées de prescription et/ou des posologies élevées.

Les auteurs expliquent que la différence observée entre l’influence de l’hydrochlorothiazide et celle du bendrofluméthiazide (d’indication et de structure similaires et également photosensibilisant) s’expliquerait par le rôle de la concentration molaire dans le mécanisme photosensibilisant ; les doses utilisées en thérapeutique sont en effet dix fois plus élevées pour le premier que pour le second de ces diurétiques.