JFHOD 2018 - PRODIGE 22 : FOLFOX 4, FOLFOX 4-cetuximab ou chirurgie d’emblée dans le cancer du côlon

Pourquoi est-ce important ?

La chimiothérapie (CT) néoadjuvante et/ou périopératoire est aujourd’hui validée pour de nombreux cancers digestifs. Le traitement standard du cancer du côlon stade II à haut risque ou stade III, repose sur la colectomie avec exérèse complète du mésocolon, suivie par une chimiothérapie adjuvante par oxaliplatine. Cependant, malgré le traitement adjuvant, les taux de récidive à 3 ans ne sont pas négligeables et varient entre 15 et 43%^1,2,3. L’une des raisons de ces mauvais résultats pourrait être le retard de la mise en route d’une chirurgie adjuvante et la stimulation du développement tumoral induit par des facteurs de croissance en lien avec la chirurgie, l’anesthésie… La chimiothérapie néoadjuvante pourrait améliorer le pronostic en éradiquant les micrométastases circulantes, en induisant un « downstaging » tumoral et en augmentant les résections R0. Ainsi, il était tout à fait intéressant de mieux évaluer ce concept à travers une étude de phase II randomisée.

Méthodologie

• Étude de phase II, multicentrique, randomisée. Des patient atteints de cancer du côlon classé T3-haut risque (extension extra-murale >5 mm), T4 et/ou N2 (>3 ganglions >10 mm) au TDM initial étaient randomisés entre un groupe FOLFOX (4 cycles)-chirurgie-FOLFOX (8 cycles) et un groupe contrôle chirurgie-FOLFOX (12 cycles).
• Un troisième bras de randomisation a été ajouté chez les patients RAS-WT avec un traitement par FOLFOX-cetuximab périopératoire (4 cycles avant, 8 cycles après colectomie). Les sujets mutés sur le gène RAS étaient randomisés entre les deux premiers bras.
• L’objectif principal était basé sur la réponse histologique majeure (TRG1)  évaluée en aveugle selon la classification simplifiée de Ryan.
• L’analyse a été faite en ITT, avec une hypothèse nulle de TRG1 >10%. Une analyse intermédiaire après les 13 premiers patients inclus dans chaque bras a été réalisée avec un critère d’arrêt des bras si l’efficacité TRG1 était inférieure ou égale à 1 ou la morbidité postopératoire sévère à J60 (Dindo ≥3) >10%. Dans ce cas une réponse histologique majeure était recherchée.

Principaux résultats

Au total, 120 patients ont été randomisés. Le groupe FOLFOX-cetuximab a été arrêté lors de l’analyse intermédiaire, non pas pour des raisons de sur-toxicité, mais parce qu’il n’y avait aucune réponse histologique majeure. Ainsi les analyses finales ont porté sur 52 sujets du groupe FOLFOX et 52 sujets contrôles. 96% des patients ont pu recevoir l’intégralité des 4 cycles de FOLFOX, 38% des patients ont eu une toxicité de grade ≥3, 4% ont arrêté la CT pour toxicité, mais aucune complication de tumeur primitive (TP) n’a été détectée sous CT. Le délai médian entre le dernier cycle de CT et la colectomie était de 31 jours. La morbidité sévère et la mortalité étaient similaires entre les deux groupes (environ 8% et 1%). Enfin, 94% et 98% des patients ont eu une exérèse R0 respectivement dans le bras FOLFOX et contrôle, sans différence entre les deux bras.

Dans le groupe FOLFOX, le taux de TRG1 était de 8% (p=0,118), donc, l’objectif principal de l’étude n’a pas été atteint. Et dans le groupe contrôle, aucun des patients n’était au stade I et 59% avaient une tumeur pT4 et/ou N2. Le taux de régression tumorale significatives (données poolées TRG1 + TRG2) était de 44% dans le groupe FOLFOX, versus 8% dans le groupe contrôle (p<0,001). Un « downstaging » tumoral significatif a été observé dans le groupe FOLFOX (moins de stades III, p=0,019, moins de tumeurs pT4 et/ou N2 (p=0,033), moins d’embols vasculaires, d’invasions lymphatiques et d’engainements périnerveux (p=0,001).