Incrétinomimétiques : favorisent-ils le risque de cholangiocarcinome ?

  • Abrahami D & al.
  • BMJ
  • 5 déc. 2018

  • Par Nathalie Barrès
  • Univadis Résumés Cliniques
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À retenir 

Une étude menée par une équipe internationale a évalué s’il existait une association entre l’administration d’inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase-4 (iDPP-4) ou d’agonistes des récepteurs du GLP-1 (GLP-1 RA) et le développement d’un cholangiocarcinome chez les adultes diabétiques de type 2. Les résultats suggèrent que l’utilisation en 2nd ou 3ème ligne de traitement d’un iDPP-4 serait effectivement associée à une augmentation du risque de cholangiocarcinome chez les adultes diabétiques de type 2. Cette même association pourrait être retrouvée avec les GLP-1 RA mais les conclusions sont moins formelles (tendance à la hausse, mais résultats non statistiquement significatifs). Le risque global - même augmenté - reste cependant faible.

Intérêt de cette étude ?

L’hormone incrétine glucagon-like peptide (GLP-1) a montré des effets prolifératifs et anti-apoptiques vis-à-vis des cholangiocytes qui tapissent la paroi de l’arbre biliaire. Ainsi, il a été évoqué que les incrétino-mimétiques (iDPP-4 et GLP-1 RA) pourraient augmenter le risque de cholangiocarcinome, un cancer rare, mais fatal. 

Jusqu’à présent, seules deux études avaient rapporté une fréquence de cancers hépato-biliaires sous incrétinomimétiques, avec des résultats contradictoires :

  • L’étude LEADER (Evaluation of Cardiovascular Outcome Results trial) qui a montré un risque augmenté de 62% sous liraglutide par rapport au placebo1.
  • Et, l’étude SAVOR-TIMI-53 (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus-Thrombolysis in Myocardial Infarction 53 trial) qui a montré un risque diminué de 25% sous saxagliptine versus placebo2.

Mais aucune de ces études n’était suffisamment puissante pour évaluer l'incidence des cholangiocarcinomes en tant que critère de suivi.

Méthodologie

Les données sont issues des prescriptions d’anti-hyperglycémiants de la Clinical Practice Research Dataling, une base de données des prescriptions des médecins généralistes britanniques. Seules les données des adultes nouvellement traités par anti-hyperglycémiant entre le 1er janvier 2007 et le 31 mars 2017 et suivis jusqu’en mars 2018 ont été considérées. L’utilisation d’iDPP-4 et de GLP-1 RA a été comparée à l’utilisation d’autres médicaments anti-hyperglycémiants de 2nd ou 3ème ligne.

Principaux résultats

Sur l’ensemble de la cohorte suivie (154.162 adultes) sur une période médiane de 4,6 ans, 105 cas de cholangiocarcinomes sont survenus, soit 17,1/100.000 personnes-années. Durant la période de suivi, 21,2% des sujets ont reçu une prescription d’iDPP-4, 4,0% de GLP-1 RA et 2,9% des deux. La durée médiane d’administration d’un iDPP-4, d’un GLP-1 RA ou d’un autre traitement en 2nd et 3ème ligne de traitement était respectivement de 1,9, 1,6 et 3,1 ans. Par rapport aux utilisateurs d’iDPP-4, les utilisateurs de GLP-1 RA étaient plus susceptibles d’être obèses, d’avoir un diagnostic plus ancien de diabète et d’avoir un score de comorbidité de Charlson plus élevé.

Le risque de cholangiocarcinome était augmenté de 77% sous iDPP-4 (hazard ratio (HR) 1,77 [1,04-3,01]). Ce risque était également augmenté sous GLP-1 RA, mais l’intervalle de confiance ne permettait pas de conclure à la significativité du résultat (HR 1,97 [0,83-4,66]). Les analyses ancillaires n’ont montré aucune association entre l’insuline et l’augmentation du risque de cholangiocarcinome.

Les analyses post-hoc de pharmacovigilance (menées à partir de cas des bases de données VigiBase de l’OMS) montraient une hausse des odds ratio (OR) des cholangiocarcinomes sous iDPP-4 et GLP-1 RA par rapport à la prise de sulfonylurées ou de thiazolidinediones (OR 1,63 [1,00-2,66] et 4,73 [2,95-7,58]).

Principales limitations

L’observance des traitements n’a pas pu être considérée.